Los estudios de laboratorio y los modelos experimentales han demostrado que la curcumina puede influir en numerosas vías moleculares relacionadas con la inflamación, el estrés oxidativo, la señalización celular y la homeostasis de los tejidos. Estos hallazgos han impulsado una amplia investigación sobre su posible papel en la salud humana, aunque la solidez de la evidencia varía considerablemente según la enfermedad o el trastorno estudiado.

Comencemos por la inflamación. Cuando el organismo se enfrenta a una infección, una lesión u otra forma de estrés tisular, activa una respuesta inflamatoria cuidadosamente regulada. Este proceso resulta esencial para la defensa y la reparación de los tejidos. El problema aparece cuando la inflamación se vuelve excesiva o persiste en el tiempo. La curcumina puede modular diversas vías moleculares implicadas en esta respuesta, incluidos mecanismos de señalización que regulan mediadores y enzimas inflamatorios.

Estos efectos resultan especialmente interesantes en la artrosis. Varios ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis han observado reducciones del dolor y mejoras de la función física en personas que tomaban extractos de cúrcuma o preparados de curcumina. Los resultados son alentadores, aunque los estudios suelen ser relativamente breves, utilizan formulaciones y dosis diferentes y presentan una considerable heterogeneidad.

La curcumina también ha despertado interés por su relación con el estrés oxidativo. Este aparece cuando la producción de especies reactivas de oxígeno supera la capacidad de los sistemas antioxidantes del organismo para neutralizarlas. La curcumina puede interactuar directamente con especies reactivas y, de manera importante, influir en vías celulares relacionadas con las propias defensas antioxidantes del organismo. Estos mecanismos son biológicamente plausibles y han sido ampliamente demostrados en modelos experimentales. Sin embargo, no deben interpretarse como una prueba de que la cúrcuma previene enfermedades cardiovasculares, diabetes o enfermedad de Alzheimer en seres humanos.

Quizá el área de investigación más fascinante sea la biología del cáncer. En estudios de laboratorio y en modelos animales, la curcumina afecta a numerosos procesos relacionados con el desarrollo tumoral, entre ellos la proliferación celular, la apoptosis, la angiogénesis, la invasión y la señalización intracelular. También puede influir en la expresión de genes implicados en la regulación celular. En otras palabras, la curcumina no actúa sobre una única diana molecular, sino que interactúa con una compleja red de vías de señalización.

Sin embargo, esta distinción resulta fundamental. Una actividad antitumoral prometedora observada en modelos experimentales no significa que la curcumina haya demostrado prevenir o tratar el cáncer en seres humanos. Los primeros estudios clínicos han explorado su posible utilidad en la prevención y el tratamiento del cáncer, así como su empleo como complemento de las terapias convencionales, pero la evidencia sigue siendo insuficiente para recomendar la curcumina como tratamiento contra el cáncer. Todavía son necesarios ensayos clínicos más amplios y mejor diseñados.

La investigación también ha estudiado posibles efectos de la curcumina sobre la salud metabólica, la función hepática, los procesos cognitivos y el estado de ánimo, entre otros ámbitos. Algunos resultados son prometedores, pero la evidencia clínica sigue siendo heterogénea y no justifica presentar la cúrcuma como un tratamiento integral ni como un agente preventivo general. La diferencia entre el potencial biológico y el beneficio clínico demostrado resulta esencial al evaluar cualquier compuesto bioactivo.

Existe además otra consideración práctica importante. La curcumina presenta una baja biodisponibilidad por vía oral. Es poco soluble en agua, experimenta un metabolismo intenso y se elimina rápidamente del organismo. Como consecuencia, las preparaciones convencionales de cúrcuma o curcumina pueden alcanzar concentraciones relativamente bajas en la circulación sanguínea.

Una estrategia que ha despertado especial interés consiste en combinar la curcumina con piperina, un alcaloide presente en la pimienta negra. La piperina puede aumentar considerablemente la exposición del organismo a la curcumina al interferir en su metabolismo intestinal y hepático. Las comidas que contienen grasa también pueden influir en la absorción de los curcuminoides, debido a su naturaleza lipófila. No obstante, una mayor biodisponibilidad no se traduce automáticamente en un mayor beneficio clínico, y la piperina puede modificar la absorción o el metabolismo de algunos medicamentos. Esta consideración resulta especialmente relevante para las personas que toman medicación de forma habitual.

La cúrcuma merece, por tanto, un lugar entre las plantas más interesantes estudiadas en la investigación nutricional y biomédica moderna. La curcumina posee una actividad biológica bien documentada, y la evidencia clínica respalda un posible papel de los preparados estandarizados de cúrcuma o curcumina en el alivio de los síntomas de la artrosis. Más allá de esta indicación, sin embargo, muchos de los beneficios propuestos continúan siendo objeto de investigación.

Quizá la enseñanza sea más interesante que la propia especia. La naturaleza nos proporciona moléculas capaces de interactuar con sistemas biológicos de una extraordinaria complejidad, pero el rigor científico exige distinguir entre aquello que resulta biológicamente plausible y aquello que realmente ha demostrado su eficacia en seres humanos. La cúrcuma constituye un ejemplo notable de ese punto de encuentro entre el conocimiento tradicional, la biología molecular y la investigación clínica.

Nullius in verba .

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Continuity, however, never meant immobility. Epidemics, wars, migrations and new ideas could transform entire communities within a single lifetime. The past was not a motionless landscape. Yet in many times and places, change in the ordinary patterns of life was slow enough for inherited experience to retain much of its value.

Our age presents a different challenge. We encounter not only events that alter the course of history, but also successive changes in the tools we use, the knowledge we rely on and the ways we relate to one another. Within a single lifetime, much that once seemed familiar may have to be learned anew.

This pace can leave us bewildered. The human mind has a remarkable capacity to adapt, but adaptation takes time, attention and experience. When new possibilities arrive before we have understood the consequences of earlier ones, the challenge is not merely to keep up. It is to preserve our ability to judge.

Here lies one of the tensions of our time. Information is more accessible than ever, yet that very abundance makes it harder to decide what deserves our attention. Scientific publications continue to multiply, and some technologies spread from country to country far more quickly than their predecessors. But more information does not necessarily bring deeper understanding. Nor does the rapid circulation of an idea tell us whether it is sound, useful or beneficial.

We must therefore distinguish information from knowledge, and knowledge from wisdom. Information can be gathered; turning it into knowledge requires evidence, context and careful interpretation. Wisdom asks a further question. What should we do with what we know? That question cannot always be answered at the speed with which new information reaches us.

The most thoughtful form of adaptation is not a frantic effort to embrace every innovation. Novelty and progress are not the same thing. A new tool deserves to be judged by what it makes possible, what it demands of us and what, perhaps, it displaces. Sometimes adapting well means changing our habits. At other times, it means recognising the value of something worth preserving.

This has consequences for what we pass on to future generations. Our ancestors did not possess a collection of immutable certainties, and neither do we. But when familiar answers may quickly become insufficient, it matters all the more that we pass on habits of mind. We can teach those who follow us to ask searching questions, weigh evidence and remain open to correction. Experience remains a form of wealth, even when it cannot supply a definitive answer to every new problem.

To live amid continuing change is demanding. It also offers a rare kind of wonder. We can see, within the span of our own lives, how human understanding is revised, extended and sometimes transformed entirely. Such a vantage point should make us wary of absolute certainty without leading us to abandon the search for truth. We may never stand outside the current and see the whole river at once. Still, we can learn to navigate it with curiosity, humility and care.

Nullius in verba

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Aquella continuidad nunca significó inmovilidad. Las epidemias, las guerras, las migraciones y las nuevas ideas podían transformar comunidades enteras en el transcurso de una sola vida. El pasado no fue un paisaje inmóvil. Sin embargo, en muchas épocas y lugares, las formas habituales de vivir cambiaban con la suficiente lentitud para que la experiencia heredada conservara buena parte de su valor.

Nuestra época plantea un desafío distinto. No solo presenciamos acontecimientos capaces de alterar el curso de la historia. También se suceden los cambios en las herramientas que utilizamos, los conocimientos en los que confiamos y las formas de relacionarnos. En el espacio de una sola vida, mucho de lo que antes nos resultaba familiar puede exigir un nuevo aprendizaje.

Este ritmo puede dejarnos perplejos. La mente humana posee una notable capacidad de adaptación, pero adaptarse requiere tiempo, atención y experiencia. Cuando aparecen nuevas posibilidades antes de que hayamos comprendido las consecuencias de las anteriores, el desafío no consiste únicamente en mantenerse al día. Consiste en preservar nuestra capacidad de juicio.

Ahí reside una de las tensiones de nuestro tiempo. La información está más a nuestro alcance que nunca y, precisamente por su abundancia, se vuelve más difícil decidir qué merece nuestra atención. Las publicaciones científicas se multiplican y algunas tecnologías se extienden entre países mucho más deprisa que sus predecesoras. Pero disponer de más información no significa necesariamente comprender mejor. Tampoco la rapidez con que circula una idea nos dice si es sólida, útil o beneficiosa.

Por eso conviene distinguir la información del conocimiento, y el conocimiento de la sabiduría. La información puede acumularse; convertirla en conocimiento exige pruebas, contexto e interpretación cuidadosa. La sabiduría nos plantea una pregunta más. ¿Qué debemos hacer con lo que sabemos? No siempre es posible responderla a la misma velocidad con que nos llega la información.

La adaptación más reflexiva no consiste en correr tras cada innovación. Novedad y progreso no son sinónimos. Una herramienta nueva merece ser valorada por lo que hace posible, por lo que nos exige y también por aquello que quizá desplaza. A veces, adaptarse bien implica cambiar de hábitos. Otras veces, significa reconocer el valor de lo que conviene preservar.

Esta reflexión alcanza también a lo que transmitimos a las generaciones futuras. Nuestros antepasados no poseían un repertorio de certezas inalterables, y nosotros tampoco. Pero cuando las respuestas conocidas pueden resultar insuficientes en poco tiempo, cobra aún más importancia legar una forma de pensar. Podemos enseñar a quienes nos sucedan a formular preguntas exigentes, sopesar las pruebas y estar dispuestos a rectificar. La experiencia sigue siendo un patrimonio valioso, aunque no pueda ofrecernos una respuesta definitiva ante cada problema nuevo.

Vivir en medio de un cambio continuo resulta exigente. También encierra una forma singular de asombro. Podemos contemplar, dentro de los límites de nuestra propia vida, cómo el conocimiento humano se revisa, se amplía y, en ocasiones, se transforma por completo. Esa perspectiva debería hacernos prudentes ante las certezas absolutas, sin llevarnos a renunciar a la búsqueda de la verdad. Tal vez nunca podamos salir de la corriente para observar el río entero. Aun así, podemos aprender a navegarlo con curiosidad, humildad y cuidado.

Nullius in verba

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A family with two branches: Vitamin K is not a single molecule but a family of compounds. Vitamin K1, or phylloquinone, comes mainly from plants and is abundant in leafy green vegetables.

Vitamin K2 comprises the menaquinones, identified by the abbreviation MK followed by a number, such as MK-4 or MK-7. The number indicates the length of their side chain, determined by the number of isoprenoid units it contains. Many menaquinones are produced by bacteria and are found in fermented foods such as natto, made from fermented soybeans, and in certain aged cheeses.

K1 and K2 belong to the same family, but they do not behave in exactly the same way in the body. K1 is preferentially taken up by the liver, whereas some long-chain menaquinones, such as MK-7, remain in the circulation for longer and reach tissues outside the liver more readily.

There is therefore no absolute division of labour between K1 and K2. Their pharmacokinetic properties and distribution differ, and those differences help explain the particular interest in some forms of K2.

Calcium’s tools: Imagine newly made proteins that do not yet have all the tools they need to perform certain functions. Vitamin K is involved precisely at this stage.

It acts as a cofactor for an enzyme called gamma-glutamyl carboxylase. This enzyme modifies specific glutamic acid residues in proteins, converting them into gamma-carboxyglutamic acid residues, known as Gla. This modification gives the proteins a greater ability to bind calcium.

When vitamin K is insufficient, a larger proportion of these proteins remains uncarboxylated and their functional activity is reduced. Several vitamin K-dependent proteins are involved in blood coagulation, while others, produced outside the liver, are associated with bone metabolism and the regulation of calcification.

The first examples discovered were the clotting factors. This is where the letter K comes from, from Koagulation, the German word for coagulation.

This relationship also explains how vitamin K antagonists such as acenocoumarol and warfarin work. These drugs interfere with the recycling of vitamin K and thereby reduce the activation of certain clotting factors.

There is an important point here. Vitamin K does not transport calcium like a delivery vehicle. It provides certain proteins with the chemical modification they need to perform their functions. The foreman metaphor helps explain this coordinating role, provided that we do not take it literally.

Working alongside vitamin D: Vitamin K2 does not work in isolation. Vitamin D enters the same story at another point in the chain.

Vitamin D obtained through sunlight exposure or the diet must be transformed within the body until it reaches its active hormonal form, calcitriol. One of its functions is to stimulate the production of proteins involved in calcium metabolism, including osteocalcin and matrix Gla protein, or MGP.

Vitamin K then participates in the carboxylation of these proteins, helping them reach their functional form.

This relationship provides a reasonable biochemical explanation for the popularity of supplements combining vitamin D3 and K2. But a biochemical rationale does not, by itself, demonstrate that the combination produces a greater clinical benefit than either vitamin alone.

The distinction matters. It is well established that both vitamins participate in physiological pathways involving calcium-regulating proteins. Whether giving both as supplements produces a meaningful improvement in bone or cardiovascular health is a different clinical question and requires trials designed to measure those outcomes.

Biochemistry suggests a plausible partnership. Clinical research must determine how far that partnership actually extends.

Bones and arteries: Two proteins help explain much of the interest in vitamin K2.

The first is osteocalcin, produced by osteoblasts, the cells responsible for forming bone. Its carboxylation depends on vitamin K and affects its ability to bind calcium and participate in processes related to the mineralisation of the bone matrix.

The second is matrix Gla protein, or MGP. It is produced, among other places, in the arterial wall and participates in mechanisms that limit vascular calcification. Its activity also depends on vitamin K-dependent modifications.

When vitamin K availability is insufficient, the proportion of certain uncarboxylated forms of these proteins increases. Some of them can be measured in the blood and used as indirect markers of the functional status of vitamin K.

This is where the concept known as the calcium paradox comes in. With advancing age, many people lose bone mineral while accumulating calcium in the walls of their arteries. Both processes involve complex mechanisms and cannot simply be reduced to a problem of calcium distribution.

The involvement of vitamin K-dependent proteins provides a biologically plausible explanation for part of this relationship. But a physiological hypothesis is not the same as evidence that taking more vitamin K will prevent osteoporosis or arterial calcification.

That distinction between mechanism and clinical outcome runs through the whole story.

A bone that speaks: For a long time, bone was viewed primarily as a structure that supports the body and protects its organs. Research carried out, among others, by the group led by geneticist Gérard Karsenty helped change that view.

Experimental studies of osteocalcin helped show that bone can also function as an endocrine organ, releasing signals capable of influencing other tissues. In animal models, osteocalcin has been linked to mechanisms involved in energy metabolism and has also been associated with reproductive functions, brain function and the response to stress.

This is a fascinating field, but it deserves some distance. A substantial part of this knowledge comes from animal models and cannot be transferred directly to human physiology. Human studies and other experimental models provide additional evidence, but the clinical significance of many of these functions is still being defined.

The story of osteocalcin has broadened our understanding of bone. It does not, by itself, turn vitamin K2 into a proven treatment for all of these processes.

What we know and what remains uncertain: When discussing vitamin K2, it helps to separate three levels of evidence. First comes the biochemical mechanism. Then come changes in biological markers, such as osteocalcin carboxylation. Finally come the outcomes that matter to patients, such as fractures, bone mineral density, arterial calcification or cardiovascular events.

At this last level, the evidence is considerably less conclusive.

A meta-analysis of 16 randomised trials involving 6,425 participants found an improvement in lumbar spine bone mineral density, but no significant reduction in fractures in the overall analysis. Some secondary analyses were more favourable, although their interpretation depends on the characteristics and quality of the studies included.

One particularly informative trial followed 142 postmenopausal women with osteopenia for three years. They received either MK-7 or a placebo, in addition to calcium and vitamin D. MK-7 clearly increased osteocalcin carboxylation. After three years, however, it produced no differences from placebo in bone mineral density, bone turnover markers or bone microarchitecture.

This result captures the problem particularly well. Changing a biological marker shows that an intervention is acting on a particular pathway. It does not necessarily show that the change improves health.

The arteries tell a similar story. A meta-analysis of 14 randomised trials involving 1,533 participants found a small favourable signal regarding the progression of coronary calcification, together with a reduction in certain markers of undercarboxylated MGP. However, the authors stressed the need for better-designed trials to establish whether this translates into a clinical benefit.

The findings are also not consistent across populations. In people with chronic kidney disease, the K4Kidneys trial, involving 159 participants, found that one year of vitamin K2 supplementation did not improve arterial stiffness or other measures of vascular health.

The cautious conclusion is therefore not that K2 is uninteresting. It is that we know considerably more about its biological function than we know about the health benefit of supplementing people who already have an adequate vitamin K intake.

The injection that saves lives: There is one moment in the lives of almost all of us when vitamin K plays a decisive role, although few people remember it. Soon after birth, newborns receive a preventive dose of vitamin K1 by intramuscular injection.

The reason is straightforward. Newborns have limited vitamin K stores, and breast milk contains relatively small amounts. During the first days of life, moreover, the gut microbiota does not yet make a major contribution to the body’s vitamin K supply.

Without prophylaxis, this situation can favour vitamin K deficiency bleeding, which in its most severe forms can involve the brain. Intramuscular vitamin K reduces this risk very substantially.

In Spain, the Spanish Association of Paediatrics recommends 1 mg of intramuscular vitamin K for healthy full-term newborns, generally during the first hours of life. This prophylaxis prevents both classic and late vitamin K deficiency bleeding and is more effective than oral regimens for preventing both forms.

This is a very different clinical story from the one surrounding K2 supplements for bone or arterial health. In newborns, vitamin K is not given because of a promising hypothesis. It is given because prevention of a potentially serious complication is well established.

Few interventions illustrate so clearly the distance between a biological possibility and a preventive measure supported by clinical evidence.

Good sense at the table: All of this calls for prudence rather than enthusiasm.

A varied diet, rich in leafy green vegetables and other sources of vitamin K, provides a sensible foundation for adequate intake. The European Food Safety Authority sets an adequate intake of 70 micrograms of vitamin K per day for adults. This reference applies to vitamin K as a whole and does not establish a separate recommendation for K2.

There is also an important precaution. People taking vitamin K antagonists such as acenocoumarol or warfarin should consult their doctor before using vitamin K supplements. They should also avoid abrupt changes in their usual intake of vitamin K-rich foods, because such changes can alter the anticoagulant effect and require treatment adjustment.

Direct oral anticoagulants such as apixaban and rivaroxaban work through different mechanisms and do not depend on the vitamin K cycle.

K2 does not build bone by itself or clean arteries. Its role is more discreet and, for that very reason, interesting. It provides certain proteins with an essential chemical tool that allows them to perform their functions properly.

Science has described that work with considerable precision. What remains to be established is how much additional benefit increasing K2 availability through supplementation provides to people who already receive enough vitamin K.

Perhaps the foreman does not need more work. Perhaps the first step is simply to make sure that he has the tools he needs.

Today’s research is tomorrow’s therapy

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Una familia con dos ramas: La vitamina K no es una única molécula, sino una familia de compuestos.

La vitamina K1, o filoquinona, procede principalmente de las plantas y abunda en las verduras de hoja verde.

La vitamina K2 comprende las menaquinonas, que se identifican con las siglas MK seguidas de un número, como MK-4 o MK-7. Ese número indica la longitud de su cadena lateral, determinada por el número de unidades de isopreno que contiene la molécula. Muchas menaquinonas son producidas por bacterias y aparecen en alimentos fermentados, como el natto, elaborado a partir de soja fermentada, y en determinados quesos curados.

K1 y K2 pertenecen a la misma familia, pero no se comportan igual en el organismo. La K1 se incorpora de forma preferente al metabolismo hepático, mientras que algunas menaquinonas de cadena larga, como MK-7, permanecen más tiempo en la circulación sanguínea y alcanzan con mayor facilidad tejidos situados fuera del hígado.

Sus propiedades farmacocinéticas y su distribución son diferentes, y esa diferencia ayuda a explicar el interés particular por algunas formas de K2.

Las herramientas del calcio: Imaginemos proteínas recién fabricadas que todavía no disponen de las herramientas necesarias para realizar determinadas funciones. La vitamina K participa precisamente en ese proceso.

Actúa como cofactor de una enzima llamada gamma-glutamil carboxilasa. Esta enzima modifica determinados residuos de ácido glutámico de las proteínas y los convierte en residuos de ácido gamma-carboxiglutámico, conocidos como Gla. Con esta modificación, las proteínas adquieren una mayor capacidad para unirse al calcio.

Sin suficiente vitamina K, una mayor proporción de estas proteínas permanece sin carboxilar y su actividad funcional se reduce. Entre las proteínas que dependen de este mecanismo se encuentran varios factores de la coagulación y, fuera del hígado, proteínas relacionadas con el metabolismo óseo y la regulación de la calcificación.

Los primeros ejemplos conocidos fueron precisamente los factores de la coagulación. De ahí procede la letra K, tomada de Koagulation, la palabra alemana para coagulación.

Esta relación también explica el mecanismo de los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, como el acenocumarol (Sintrom) y la warfarina. Estos fármacos interfieren en el reciclaje de la vitamina K y reducen así la activación de determinados factores de la coagulación.

Aquí aparece una primera idea importante. La vitamina K no transporta el calcio como si fuera un vehículo. Proporciona a determinadas proteínas la modificación química que necesitan para desempeñar su función. La metáfora del capataz sirve para entender ese papel de coordinación.

Un trabajo en equipo con la vitamina D: La vitamina K2 tampoco trabaja de forma aislada. La vitamina D participa en la misma historia desde otro punto de la cadena.

La vitamina D obtenida mediante la exposición solar o la alimentación debe transformarse en el organismo hasta alcanzar su forma hormonal activa, el calcitriol. Una de sus funciones consiste en estimular la producción de determinadas proteínas implicadas en el metabolismo del calcio, entre ellas la osteocalcina y la proteína Gla de la matriz, conocida como MGP.

Después interviene la vitamina K, que permite la carboxilación de esas proteínas y contribuye a que alcancen su forma funcional.

Esta relación proporciona una explicación bioquímica razonable para la popularidad de los suplementos que combinan vitamina D3 y K2. Pero una explicación bioquímica no demuestra por sí misma que la combinación produzca un mayor beneficio clínico que cada vitamina por separado.

La distinción es importante. Que dos nutrientes participen en una misma cadena fisiológica está bien establecido. Que administrar ambos en forma de suplemento mejore de manera apreciable la salud ósea o cardiovascular es una cuestión clínica diferente y requiere ensayos que midan esos resultados.

La bioquímica dibuja una alianza plausible. La investigación clínica debe determinar hasta dónde llega.

Huesos y arterias: Dos proteínas ayudan a entender buena parte del interés por la vitamina K2.

La primera es la osteocalcina, producida por los osteoblastos, las células responsables de formar hueso. Su carboxilación depende de la vitamina K y modifica su capacidad para unirse al calcio y participar en procesos relacionados con la mineralización de la matriz ósea.

La segunda es la proteína Gla de la matriz, o MGP. Se produce, entre otros lugares, en la pared arterial y participa en los mecanismos que limitan la calcificación vascular. Su actividad también depende de modificaciones en las que interviene la vitamina K.

Cuando la disponibilidad de vitamina K es insuficiente, aumenta la proporción de determinadas formas no carboxiladas de estas proteínas. Es posible medir algunas de ellas en sangre y utilizarlas como marcadores indirectos del estado funcional de la vitamina K.

Aquí aparece lo que se ha denominado la paradoja del calcio. Con el paso de los años, muchas personas pierden mineral óseo mientras acumulan calcio en las paredes arteriales. Ambos fenómenos responden a mecanismos complejos y no pueden reducirse simplemente a un problema de distribución del calcio.

La participación de las proteínas dependientes de vitamina K proporciona una explicación biológicamente plausible para parte de esta relación. Pero una hipótesis fisiológica no equivale a demostrar que tomar más vitamina K vaya a prevenir la osteoporosis o la calcificación arterial.

Esa diferencia entre mecanismo y resultado clínico recorre todo este artículo.

Un hueso que habla: Durante mucho tiempo, el hueso se consideró fundamentalmente una estructura destinada a sostener el cuerpo y proteger los órganos. La investigación desarrollada, entre otros grupos, por el equipo del genetista Gérard Karsenty contribuyó a cambiar esa visión.

Los estudios experimentales sobre osteocalcina ayudaron a mostrar que el hueso también puede actuar como órgano endocrino, liberando señales capaces de influir en otros tejidos. En modelos animales, la osteocalcina participa en mecanismos relacionados con el metabolismo energético y se ha relacionado también con funciones reproductivas, cerebrales y con la respuesta al estrés.

Es un campo fascinante, pero aquí conviene mantener cierta distancia. Una parte importante de estos conocimientos procede de modelos animales y no puede trasladarse directamente a la fisiología humana. Existen datos obtenidos en humanos y en otros modelos experimentales, pero la importancia clínica de muchas de estas funciones todavía se está definiendo.

La historia de la osteocalcina ha ampliado nuestra comprensión del hueso. No convierte, por sí misma, a la vitamina K2 en un tratamiento demostrado para todos esos procesos.

Lo que sabemos y lo que todavía no: Cuando se habla de vitamina K2 conviene separar tres niveles de evidencia. Primero está el mecanismo bioquímico. Después vienen los cambios en marcadores, como la carboxilación de la osteocalcina. Y finalmente están los resultados que realmente importan para una persona, como las fracturas, la densidad mineral ósea, la calcificación arterial o los eventos cardiovasculares.

En este último nivel, la evidencia es bastante menos concluyente.

Un metaanálisis de 16 ensayos clínicos con 6.425 participantes encontró una mejoría de la densidad mineral ósea en la columna lumbar, pero no una reducción significativa de las fracturas en el análisis global. Los resultados fueron más favorables en algunos análisis secundarios, aunque su interpretación depende de las características y de la calidad de los estudios incluidos.

Un ensayo especialmente ilustrativo siguió durante tres años a 142 mujeres posmenopáusicas con osteopenia que recibieron MK-7 o placebo, además de calcio y vitamina D. La suplementación con MK-7 aumentó claramente la carboxilación de la osteocalcina. Sin embargo, al cabo de tres años no produjo diferencias frente al placebo en la densidad mineral ósea, los marcadores de remodelado óseo ni la microarquitectura ósea.

Este resultado resume muy bien el problema. Modificar un marcador biológico demuestra que la intervención está actuando sobre una vía determinada. No demuestra necesariamente que esa modificación mejore la salud.

En las arterias sucede algo parecido. Un metaanálisis de 14 ensayos aleatorizados, con 1.533 participantes, encontró una pequeña señal favorable sobre la progresión de la calcificación coronaria y una reducción de determinados marcadores de MGP no carboxilada. Sin embargo, los autores señalaron la necesidad de ensayos mejor diseñados para confirmar un beneficio clínico.

Además, los resultados no son uniformes. En personas con enfermedad renal crónica, el ensayo K4Kidneys, con 159 participantes, no encontró que un año de suplementación con vitamina K2 mejorara la rigidez arterial ni otros indicadores de salud vascular.

Por eso, la conclusión prudente no es que la K2 carezca de interés. Es otra. Sabemos mucho más sobre su función biológica que sobre el beneficio que puede aportar suplementarla en personas que ya tienen un aporte suficiente.

La inyección que salva vidas: Hay un momento en la vida de casi todos nosotros en el que la vitamina K desempeña un papel decisivo, aunque difícilmente lo recordemos. Poco después de nacer, los recién nacidos reciben una dosis preventiva de vitamina K1 mediante una inyección intramuscular.

La razón es sencilla. Los recién nacidos disponen de reservas reducidas de vitamina K y la leche materna contiene cantidades relativamente pequeñas. Además, durante los primeros días de vida la microbiota intestinal todavía no constituye una fuente relevante de vitamina K.

Sin profilaxis, esta situación puede favorecer una hemorragia por déficit de vitamina K, que en sus formas más graves puede afectar al cerebro. La administración intramuscular reduce de forma muy importante este riesgo.

En España, la Asociación Española de Pediatría recomienda administrar 1 mg de vitamina K por vía intramuscular al recién nacido sano a término, habitualmente en las primeras horas de vida. Esta profilaxis previene tanto la forma clásica como la forma tardía de la hemorragia por déficit de vitamina K y es más eficaz que las pautas orales para prevenir ambas presentaciones.

Aquí sí disponemos de una historia clínica muy diferente de la que encontramos al hablar de suplementos de K2 para los huesos o las arterias. En el recién nacido, la vitamina K no se administra porque exista una hipótesis prometedora. Se administra porque la prevención de una complicación potencialmente grave está bien establecida.

Pocas intervenciones muestran con tanta claridad la distancia que existe entre una posibilidad biológica y una medida preventiva respaldada por evidencia clínica.

Sensatez en la mesa: Todo esto invita más a la prudencia que al entusiasmo. Una alimentación variada, con abundancia de verduras de hoja verde y otros alimentos que aportan vitamina K, constituye una base razonable para mantener un aporte adecuado. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria establece para los adultos una ingesta adecuada de 70 microgramos de vitamina K al día. Esta referencia alude a la vitamina K en conjunto y no establece una recomendación independiente para la K2.

Hay, además, una precaución importante. Las personas que toman anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, como el acenocumarol o la warfarina, deben consultar con su médico antes de utilizar suplementos de vitamina K. También conviene evitar cambios bruscos en el consumo habitual de alimentos ricos en esta vitamina, porque pueden modificar el efecto anticoagulante y obligar a ajustar el tratamiento.

Los anticoagulantes orales directos, como apixabán o rivaroxabán, actúan mediante mecanismos diferentes y no dependen del ciclo de la vitamina K.

La K2 no construye huesos por sí sola ni limpia las arterias. Su papel es más discreto y, precisamente por eso, interesante. Proporciona a determinadas proteínas una herramienta química imprescindible para que puedan realizar correctamente su función.

La investigación ha descrito con bastante precisión ese trabajo. Lo que todavía debe determinar es cuánto beneficio adicional aporta aumentar la disponibilidad de K2 mediante suplementos en personas que ya reciben suficiente vitamina K.

Quizá el capataz no necesite que le demos más trabajo. Tal vez lo primero sea asegurarnos de que dispone de las herramientas que necesita.

La investigación de hoy es la terapia del futuro

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This ability to adapt is known as metabolic flexibility.

During rest and fasting, the relative contribution of fat to energy production increases. After eating, particularly when a meal contains carbohydrates, glucose utilization increases. As exercise intensity rises, carbohydrates become increasingly important because they can provide energy at a faster rate.

Metabolic flexibility therefore does not mean burning fat continuously or eliminating carbohydrates from the diet. It means being able to use the most appropriate fuel for the circumstances and to switch efficiently from one to another as physiological demands change.

Although skeletal muscle plays a central role, metabolic flexibility is now understood as a whole-body property. Skeletal muscle, the liver, adipose tissue, heart, nervous system, hormones, and mitochondria all contribute to this finely coordinated process.

A Capacity for Adaptation: The nutrients we consume contain chemical energy. The body converts this energy through complex metabolic pathways into ATP, the principal energy currency of our cells.

ATP makes muscle contraction, nerve signalling, brain activity, and the functioning of our organs possible. Yet both our energy requirements and the rate at which ATP must be produced are constantly changing.

So does the fuel used to produce it.

During the overnight fast, insulin levels fall and the availability of fatty acids released from adipose tissue increases. The body consequently relies more heavily on fat as an energy source.

Glucose, however, does not disappear. Some tissues, including the brain, continue to use it, while the liver helps maintain blood glucose by releasing glucose from glycogen stores and producing new glucose.

After a meal, particularly one containing carbohydrates, insulin secretion increases. This hormone promotes glucose uptake by several tissues, stimulates glycogen storage, and temporarily suppresses the release of fatty acids from adipose tissue.

Glycogen is the body’s storage form of carbohydrate. It is stored mainly in skeletal muscle and the liver. Muscle glycogen is used primarily to meet the energy demands of the muscle itself, whereas liver glycogen helps maintain the supply of glucose available to other tissues.

Fat, by contrast, represents a much larger energy reserve. However, it cannot provide energy as rapidly as carbohydrate when the body suddenly faces very high energy demands.

A simple analogy may help. Imagine a vehicle with different operating modes. At low demand, it can run economically. When demand increases, it needs a more powerful setting. Once the demand falls again, it can change its operating mode.

Metabolic flexibility is the ability to make these changes efficiently and appropriately.

The Fuel Changes with Exercise: Exercise intensity has a profound effect on the proportion of fuels used.

During low- to moderate-intensity activity, such as brisk walking, easy cycling, or running at a comfortable pace, fat can provide a substantial proportion of the energy required.

As intensity increases, the muscles need to produce ATP more rapidly and progressively increase their use of muscle glycogen and blood glucose.

This is why carbohydrates become the predominant fuel during very intense efforts, such as a sprint, a steep climb, or a demanding set of resistance exercise. Fat does not stop being used, but its relative contribution declines because fat oxidation cannot meet such a high energy demand on its own.

Duration also matters. During prolonged exercise at low or moderate intensity, the relative contribution of fat may increase as glycogen availability declines. The response, however, depends on several factors, including exercise intensity, previous training, nutritional status, and individual characteristics.

This is why a metabolically flexible person is not necessarily someone who oxidizes the most fat during a particular test. Rather, it is someone who can appropriately adjust the use of fat and carbohydrate when nutrient availability and energy demands change.

This distinction is important because it prevents one of the most common misunderstandings surrounding the concept. Oxidizing more fat during a workout does not necessarily mean losing more body fat. Changes in body fat depend largely on the energy balance maintained over time, together with other factors such as the preservation of muscle mass.

How Is It Measured?: Metabolic flexibility cannot be determined from subjective sensations or from a single number provided by a consumer device.

One of the methods used in research is indirect calorimetry, which estimates the relative use of fat and carbohydrate from oxygen consumption and carbon dioxide production.

The relationship between these gases provides the basis for calculating the respiratory exchange ratio, or RER, under the appropriate experimental conditions. As a general guide, values close to 0.70 indicate a greater contribution from fat oxidation, whereas values approaching 1.00 indicate a greater contribution from carbohydrate oxidation.

These values should be interpreted with caution. They are not absolute boundaries, and their meaning depends on the experimental conditions and other aspects of metabolism.

For this reason, what matters when studying metabolic flexibility is not an isolated number, but the ability to change substrate utilization when physiological conditions change, for example, between fasting and feeding or at different exercise intensities. RER is useful, but it is not a perfect measure of metabolic flexibility and has important methodological limitations.

When Metabolic Flexibility Declines: Metabolic inflexibility describes a reduced ability to adapt fuel utilization to changes in energy availability or demand.

In general terms, a person with reduced metabolic flexibility may have greater difficulty increasing fat oxidation during certain fasting or low-energy conditions and appropriately increasing glucose utilization when glucose becomes available.

Obesity, insulin resistance, type 2 diabetes, and physical inactivity have all been associated with alterations in this capacity. However, the relationship should not be interpreted too simply.

The direction of causality is not always one-way. Metabolic inflexibility may be part of metabolic dysfunction, but it may also result from it. Insulin resistance, ectopic fat accumulation, abnormalities in adipose tissue, and other metabolic changes can interact and reinforce one another.

Insulin resistance means that certain tissues respond inadequately to a given concentration of insulin. Skeletal muscle, the liver, and adipose tissue all play important roles in this process.

In skeletal muscle, impaired insulin responsiveness reduces the ability to take up and store glucose efficiently. The body may initially compensate by increasing insulin secretion, but this compensatory response can eventually become insufficient. Chronic hyperinsulinemia places sustained demands on pancreatic β-cells, contributing to progressive impairment of their function. It can also disrupt endothelial function and contribute to vascular dysfunction.

This is one reason why exercise is so metabolically interesting.

When muscles contract, glucose uptake increases through mechanisms that do not depend exclusively on insulin. Exercise training also produces adaptations that improve oxidative capacity and the muscle’s ability to handle different fuels.

Exercise does more than expend energy. It also modifies the machinery that enables the body to use it.

How to Improve Metabolic Flexibility: Metabolic flexibility is not developed through a miracle food or an extreme diet. It is supported by a combination of regular physical activity, sufficient muscle mass, a high-quality diet, adequate sleep, and a sensible energy balance.

Move More Throughout the Day: The first step is to reduce sedentary time.

Walking, taking the stairs, travelling on foot, doing household tasks, and getting up regularly from a chair are modest but repeated stimuli.

Everyday movement is often underestimated. A single workout does not turn an otherwise sedentary day into an active one.

For metabolic health, it is preferable to accumulate movement throughout the day rather than concentrate all physical activity into one weekly session.

A simple strategy is to walk every day and interrupt prolonged periods of sitting with a few minutes of movement.

Short walks after some meals may also be useful. Muscle contraction promotes glucose uptake and can reduce the rise in blood glucose that follows a meal.

There is no need to turn every meal into a workout. A few minutes of movement count too.

Build Aerobic Fitness: Aerobic exercise improves the muscle’s oxidative capacity, promotes mitochondrial adaptations, and enhances insulin sensitivity.

Brisk walking, running, cycling, swimming, or using an elliptical trainer are all valid options.

Intensity should be appropriate to the individual’s fitness level. A practical guide is to remain able to hold a conversation during much of the session, although speaking becomes more difficult as intensity rises.

Over time, periods of higher intensity can be incorporated. After an appropriate warm-up, for example, several brief accelerations can be performed with active recovery periods between them.

Interval training can provide additional benefits, but it is not essential for achieving healthy metabolic adaptation. In sedentary or older adults, or in people with diagnosed medical conditions, progression should be gradual and adapted to the individual’s circumstances.

Preserve Muscle: Resistance training is fundamental. Muscle is not simply the tissue that enables us to move. It is also one of the body’s principal organs involved in glucose regulation and energy metabolism.

An adequate amount of functional muscle provides greater capacity to take up glucose, store glycogen, and use different fuels.

A sensible programme may include two or three resistance-training sessions per week targeting the major muscle groups through exercises such as sit-to-stand movements, adapted squats, pushing, pulling, hip-hinge movements, and stability exercises.

The load should allow good technique and a meaningful degree of effort without sacrificing control of the movement.

For older adults, preserving strength and muscle mass becomes particularly important. Sarcopenia, characterized by progressive loss of muscle mass, strength, and physical function, compromises physical capacity and is associated with metabolic disturbances.

This is why, when discussing metabolic flexibility in later life, it is not enough to talk about walking or burning calories. Preserving muscle means preserving an important part of our metabolic capacity.

Eat for Metabolic Health: The diet should provide adequate protein, fibre, vitamins, and minerals and should be based primarily on minimally processed foods.

Legumes, vegetables, whole fruits, nuts, olive oil, whole grains, eggs, fish, dairy products, and unprocessed meats can all form part of a healthy dietary pattern.

Fibre contributes to satiety and can slow the absorption of some carbohydrates. Protein helps preserve muscle mass, particularly during weight loss or when resistance training is performed.

It is also sensible to avoid constant snacking on highly energy-dense, nutrient-poor foods.

Eating frequently does not automatically prevent fat oxidation, but it may facilitate excessive energy intake and prolong the post-meal metabolic state.

The goal is not to go hungry. It is to establish an eating pattern that provides adequate nutrition while limiting the proportion of energy coming from ultra-processed foods.

Carbohydrates Have Their Place: The idea that good metabolic flexibility requires eliminating carbohydrates is mistaken.

Carbohydrates are particularly useful when exercise intensity increases. They are important for high-intensity efforts, endurance activities, and certain forms of resistance training.

The appropriate amount depends on physical activity, goals, body composition, and individual characteristics.

Someone who regularly runs in the mountains or performs demanding resistance training has different carbohydrate requirements from someone who leads a predominantly sedentary lifestyle.

Therefore, good metabolic flexibility does not mean abandoning a particular fuel. It means retaining the ability to use that fuel when it is needed.

Fasting Requires Perspective: Overnight fasting is part of normal human physiology. Avoiding continuous nighttime snacking and allowing a reasonable interval between dinner and breakfast may be a simple strategy for some people.

Intermittent fasting can facilitate a reduction in energy intake and improve some metabolic markers. However, accumulated evidence indicates that its effects on body weight and many cardiometabolic outcomes are generally similar to those achieved with conventional energy restriction when both approaches produce a comparable reduction in energy intake.

This does not mean that fasting is useless. It can be a valid tool when it makes a healthy eating pattern easier to follow. What is not justified is presenting it as a universal strategy or attributing extraordinary metabolic properties to it.

It deserves particular caution in people treated with insulin or certain glucose-lowering medications, those with a history of eating disorders, underweight individuals, people with frailty, and those with certain kidney or liver conditions.

In older adults, preserving muscle mass and ensuring adequate protein intake should take priority over unnecessarily prolonging the fasting period.

Sleep and Recovery Matter: Metabolism does not operate independently of sleep.

Insufficient or irregular sleep can affect appetite regulation, insulin sensitivity, and recovery from exercise. It may also influence spontaneous physical activity on the following day.

Maintaining relatively regular sleep schedules, obtaining sufficient sleep, and avoiding excessive caffeine or screen exposure when these interfere with sleep are simple measures that complement exercise and nutrition.

Metabolic flexibility depends on what we do during exercise and on how well we recover afterwards.

Ideas Worth Avoiding: Metabolic flexibility has become an appealing concept in health communication. Precisely for that reason, it is important to distinguish established physiology from commercial claims.

Oxidizing more fat during exercise does not necessarily mean losing more body fat. The body may temporarily increase fat oxidation without producing a net reduction in body fat if subsequent energy intake compensates for the expenditure.

A ketogenic diet can substantially increase fat oxidation. This does not, by itself, demonstrate greater metabolic flexibility. Predominantly using fat can also coexist with a reduced ability to use carbohydrates when energy demand rises.

Supplements marketed as fat burners do not replace exercise, adequate sleep, a high-quality diet, or the preservation of muscle mass.

Finally, subjective sensations should not be mistaken for metabolic assessment. Having stable energy, tolerating several hours without food, or not feeling sleepy after a meal may be compatible with good metabolic health, but none of these sensations can diagnose metabolic flexibility.

Direct assessment requires specific physiological methods, particularly in research, where different protocols are used to examine how the body responds to changes in nutrient availability and energy demand.

A Simple Strategy: A week designed to support metabolic flexibility can incorporate a few straightforward principles.

• Move every day and take frequent breaks from sitting.
• Take short walks after some meals whenever practical.
• Perform resistance training two or three times per week.
• Include two or three sessions of low- to moderate-intensity aerobic exercise.
• Add occasional higher-intensity work once an adequate fitness base has been established and there are no contraindications.
• Base meals primarily on minimally processed foods.
• Ensure adequate protein and fibre intake.
• Adjust carbohydrate intake to physical activity rather than eliminating carbohydrates as a matter of principle.
• Avoid continuous nighttime snacking without turning fasting into a competition.
• Maintain regular sleep and allow sufficient recovery.

Progress should be gradual. A sedentary person can begin with ten- or fifteen-minute walks and very simple resistance exercises. Duration, frequency, or training load can then be increased progressively.

Consistency produces adaptations that occasional intensity cannot.

A Capacity, Not a Promise: Metabolic flexibility is, at its core, the body’s ability to adapt its use of different fuels to feeding, fasting, rest, and exercise.

It is not a diet, a supplement, a training technique, or a number to be pursued obsessively. It is a physiological property that reflects the body’s capacity to adapt when energy availability and energy demand change.

Muscle plays a central role, but the process is much broader. The liver, adipose tissue, hormones, and mitochondria participate in a complex system of coordination that helps maintain energy balance.

Improving metabolic flexibility therefore does not require pursuing an exceptional metabolic state. It requires fostering an appropriate relationship between food and energy expenditure, activity and rest, effort and recovery.

Regular exercise is one of the most consistent stimuli, particularly when aerobic activity is combined with resistance training. A high-quality diet, preservation of muscle mass, adequate sleep, and a healthy body weight complete the picture.

The goal is not to force the body to burn fat at all times.

True metabolic flexibility means retaining the ability to use the right fuel when circumstances change.

And that ability to adapt is one of the most revealing expressions of metabolic health.

Today’s research is tomorrow’s therapy

La entrada Metabolic Flexibility: The Ability to Switch Fuels se publicó primero en El Rincón de Vag.

Esta capacidad de adaptación recibe el nombre de flexibilidad metabólica.

Durante el reposo y el ayuno aumenta relativamente la utilización de grasas. Después de comer, especialmente cuando la comida contiene hidratos de carbono, aumenta la utilización de glucosa. Cuando la intensidad del ejercicio se eleva, los hidratos de carbono adquieren mayor protagonismo porque permiten producir energía con rapidez.

La flexibilidad metabólica no significa, por tanto, quemar grasa permanentemente ni eliminar los hidratos de carbono de la alimentación. Significa disponer de la capacidad de utilizar el combustible más adecuado en cada circunstancia y cambiar de uno a otro cuando las condiciones fisiológicas lo requieren.

Aunque el músculo esquelético desempeña un papel fundamental, hoy se considera que la flexibilidad metabólica es una propiedad del organismo en su conjunto. En ella participan el músculo, el hígado, el tejido adiposo, el corazón, el sistema nervioso, las hormonas y las mitocondrias.

Una capacidad de adaptación: Los nutrientes que ingerimos contienen energía química. El organismo la transforma mediante complejas rutas metabólicas hasta generar ATP, la principal molécula utilizada para proporcionar energía a las células.

El ATP permite la contracción muscular, la transmisión de los impulsos nerviosos, la actividad cerebral y el funcionamiento de los órganos. La cantidad de ATP que necesitamos y la velocidad con la que debemos producirlo cambian continuamente.

También cambia el combustible utilizado para fabricarlo.

Durante el ayuno nocturno disminuye la concentración de insulina y aumenta la disponibilidad de ácidos grasos procedentes del tejido adiposo. El organismo incrementa entonces la utilización de grasas como fuente energética.

La glucosa, sin embargo, no desaparece. Algunos tejidos, como el cerebro, continúan utilizándola, y el hígado contribuye a mantener la glucemia mediante la liberación de glucosa almacenada en forma de glucógeno y mediante la producción de nueva glucosa.

Después de una comida, especialmente si contiene hidratos de carbono, aumenta la secreción de insulina. Esta hormona facilita la captación de glucosa por diversos tejidos, favorece su almacenamiento en forma de glucógeno y reduce la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo.

El glucógeno constituye una reserva de hidratos de carbono de acceso relativamente rápido. Se almacena principalmente en el músculo y el hígado. El músculo utiliza su glucógeno para atender sus propias necesidades energéticas, mientras que el glucógeno hepático contribuye a mantener la glucosa disponible para otros tejidos.

Las grasas constituyen, en cambio, una reserva energética mucho más abundante. Sin embargo, su utilización no permite responder con la misma rapidez a demandas energéticas muy elevadas.

Una manera sencilla de imaginarlo es pensar en un vehículo con diferentes modos de funcionamiento. En una situación de baja demanda utiliza un modo económico. Cuando aumenta la exigencia necesita recurrir a un modo más potente. Cuando la demanda disminuye, vuelve a modificar su funcionamiento.

La flexibilidad metabólica consiste en poder realizar esos cambios de manera eficaz.

El combustible cambia con el ejercicio: La intensidad del ejercicio modifica profundamente la proporción de combustibles utilizada.

Durante una actividad de intensidad baja o moderada, como caminar con rapidez, pedalear tranquilamente o correr a un ritmo cómodo, las grasas pueden proporcionar una parte importante de la energía.

A medida que aumenta la intensidad, el músculo necesita producir ATP con mayor rapidez y aumenta progresivamente la utilización de glucógeno muscular y glucosa.

Por eso, en esfuerzos muy intensos, como una aceleración, una subida pronunciada o una serie exigente de fuerza, los hidratos de carbono adquieren un papel predominante. Las grasas no dejan de utilizarse, pero su contribución relativa disminuye porque su oxidación no puede satisfacer por sí sola una demanda energética tan elevada.

La duración del ejercicio también modifica la respuesta. Durante una actividad prolongada de intensidad baja o moderada, la contribución relativa de las grasas puede aumentar a medida que disminuye la disponibilidad de glucógeno. La respuesta, sin embargo, depende de numerosos factores, entre ellos la intensidad del ejercicio, el entrenamiento previo, la alimentación y las características individuales.

Por eso, una persona metabólicamente flexible no es necesariamente aquella que oxida más grasa durante una prueba determinada. Es aquella que puede modificar adecuadamente la utilización de grasas e hidratos de carbono cuando cambian la disponibilidad de nutrientes y la demanda energética.

Esta distinción es importante porque evita una de las confusiones más frecuentes en torno a este concepto. Oxidar más grasa durante una sesión de ejercicio no significa necesariamente perder más grasa corporal. La pérdida de grasa depende del balance energético mantenido a lo largo del tiempo y de otros factores, entre ellos la conservación de la masa muscular.

Cómo se estudia: La flexibilidad metabólica no se determina mediante una sensación subjetiva ni mediante una cifra obtenida por un dispositivo doméstico.

Una de las herramientas utilizadas en investigación es la calorimetría indirecta, que estima la utilización relativa de grasas e hidratos de carbono a partir del consumo de oxígeno y de la producción de dióxido de carbono.

El cociente entre ambos parámetros permite calcular el llamado cociente respiratorio, o RER cuando se mide el intercambio gaseoso en determinadas condiciones. Como orientación general, los valores próximos a 0,70 indican una mayor contribución de la oxidación de grasas y los próximos a 1,00 una mayor contribución de los hidratos de carbono.

Estos valores deben interpretarse con prudencia. No constituyen fronteras absolutas y su interpretación depende de las condiciones experimentales y de otros factores metabólicos.

Por eso, lo verdaderamente interesante para estudiar la flexibilidad metabólica no es una cifra aislada, sino la capacidad de modificar la utilización de sustratos cuando cambia la situación fisiológica, por ejemplo, entre el ayuno y la alimentación o ante diferentes intensidades de ejercicio. Además, el RER no es una medida perfecta de la flexibilidad metabólica y presenta limitaciones que deben tenerse en cuenta.

Cuando aparece la inflexibilidad: La inflexibilidad metabólica describe una capacidad reducida para adaptar la utilización de combustibles a los cambios en la disponibilidad energética o en la demanda.

En términos generales, una persona con menor flexibilidad metabólica presenta más dificultades para aumentar la utilización de grasas en determinadas situaciones de ayuno o baja disponibilidad de nutrientes y para incrementar adecuadamente la utilización de glucosa cuando esta se encuentra disponible.

La obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2 y el sedentarismo se han asociado con alteraciones de esta capacidad. Sin embargo, es importante evitar una interpretación excesivamente simple.

La relación no siempre es unidireccional. La inflexibilidad metabólica puede formar parte de la alteración metabólica, pero también puede ser consecuencia de ella. La resistencia a la insulina, la acumulación de grasa ectópica (almacenamiento anormal de grasa en órganos y tejidos que no están diseñados para ello), las alteraciones del tejido adiposo y otros cambios metabólicos pueden interactuar y reforzarse mutuamente.

La resistencia a la insulina significa que determinados tejidos responden de manera insuficiente a una concentración determinada de esta hormona. El músculo, el hígado y el tejido adiposo desempeñan un papel fundamental en este proceso.

En el músculo, la disminución de la respuesta a la insulina dificulta la utilización y el almacenamiento de glucosa. El organismo puede compensarlo inicialmente aumentando la secreción de insulina, pero esta respuesta puede resultar insuficiente con el tiempo. La hiperinsulinemia crónica mantiene una elevada demanda sobre las células β del páncreas, contribuye a su deterioro funcional y, además, puede alterar la función del endotelio y favorecer la disfunción vascular.

Aquí aparece una de las razones por las que el ejercicio resulta tan interesante.

Cuando el músculo se contrae, aumenta la captación de glucosa mediante mecanismos que no dependen exclusivamente de la insulina. Además, el entrenamiento produce adaptaciones que mejoran la capacidad oxidativa y la función metabólica del músculo.

El ejercicio no se limita a gastar energía. También modifica la maquinaria que permite utilizarla.

Cómo mejorar la flexibilidad metabólica: La flexibilidad metabólica no se desarrolla mediante un alimento milagroso ni mediante una dieta extrema. Es el resultado de un conjunto de adaptaciones que se favorecen mediante actividad física habitual, masa muscular suficiente, alimentación de calidad, sueño adecuado y un balance energético razonable.

Moverse más durante el día: El primer paso consiste en reducir el sedentarismo. Caminar, subir escaleras, desplazarse a pie, realizar tareas domésticas y levantarse con frecuencia del asiento son estímulos modestos, pero repetidos.

La actividad cotidiana tiene una importancia que a menudo se subestima. Una sesión de entrenamiento no convierte en saludable un día completo de inmovilidad.

Por eso resulta preferible acumular movimiento a lo largo de la jornada que concentrar toda la actividad física en una única sesión semanal.

Una estrategia sencilla consiste en caminar diariamente e interrumpir los periodos prolongados sentado con unos minutos de movimiento.

También puede resultar útil caminar brevemente después de algunas comidas. La contracción muscular favorece la captación de glucosa y puede reducir la elevación de la glucemia posterior a la ingesta.

No hace falta convertir cada comida en una sesión de entrenamiento. Unos minutos de movimiento también cuentan.

Entrenar la resistencia aeróbica: El ejercicio aeróbico mejora la capacidad oxidativa del músculo, favorece las adaptaciones mitocondriales y aumenta la sensibilidad a la insulina.

Caminar con rapidez, correr, montar en bicicleta, nadar o utilizar una máquina elíptica son opciones válidas.

La intensidad debe adaptarse a la condición física. Una referencia práctica consiste en poder mantener una conversación durante buena parte de la sesión, aunque hablar resulte algo más laborioso cuando aumenta la intensidad.

Con el tiempo puede incorporarse algún periodo de mayor intensidad. Por ejemplo, después de un calentamiento adecuado pueden realizarse varias aceleraciones breves separadas por periodos de recuperación activa.

El entrenamiento interválico puede proporcionar beneficios adicionales, pero no es imprescindible para obtener una buena adaptación metabólica. En personas sedentarias, mayores o con enfermedades diagnosticadas, la progresión debe ser gradual y adaptarse a su situación clínica.

La evidencia reciente sigue respaldando el papel del ejercicio en la mejora de la capacidad metabólica y muestra que incluso reducir el tiempo sentado puede favorecer determinados parámetros relacionados con la utilización de combustibles.

Conservar el músculo: El entrenamiento de fuerza ocupa un lugar fundamental. El músculo no es simplemente el tejido que nos permite movernos. Es también uno de los principales órganos implicados en la regulación de la glucosa y del metabolismo energético.

Una cantidad adecuada de músculo funcional proporciona mayor capacidad para captar glucosa, almacenar glucógeno y utilizar diferentes combustibles.

Un programa razonable puede incluir dos o tres sesiones semanales que trabajen los principales grupos musculares mediante ejercicios como sentarse y levantarse, realizar sentadillas adaptadas, empujar, traccionar, ejecutar movimientos de bisagra de cadera y trabajar la estabilidad.

La carga debe permitir mantener una técnica correcta y alcanzar cierto grado de esfuerzo sin perder el control del movimiento.

En las personas mayores, conservar la fuerza y la masa muscular adquiere una importancia especial. La sarcopenia, caracterizada por la pérdida progresiva de masa muscular, fuerza y función, compromete la capacidad física y se relaciona con alteraciones metabólicas.

Por eso, cuando se habla de flexibilidad metabólica en edades avanzadas, no basta con hablar de caminar o de quemar calorías. Conservar músculo significa conservar una parte importante de nuestra capacidad metabólica.

Alimentarse con calidad: La alimentación debe aportar suficiente proteína, fibra, vitaminas y minerales y basarse principalmente en alimentos poco procesados.

Las legumbres, verduras, frutas enteras, frutos secos, aceite de oliva, cereales integrales, huevos, pescado, lácteos y carnes sin procesar pueden formar parte de un patrón alimentario saludable.

La fibra contribuye a la saciedad y puede ralentizar la absorción de determinados hidratos de carbono. La proteína ayuda a conservar la masa muscular, especialmente cuando existe pérdida de peso o se realiza entrenamiento de fuerza.

También conviene evitar el picoteo constante de productos muy energéticos y pobres en nutrientes.

Comer con frecuencia no bloquea automáticamente la oxidación de grasas, pero puede facilitar una ingesta energética excesiva y mantener durante más tiempo el estado metabólico posterior a la comida.

El objetivo no es pasar hambre. Es establecer un patrón alimentario que permita una ingesta adecuada y evite que una proporción elevada de la energía proceda de productos ultraprocesados.

Los hidratos de carbono tienen su lugar: La idea de que una buena flexibilidad metabólica exige eliminar los hidratos de carbono es equivocada.

Los hidratos de carbono constituyen un combustible especialmente útil cuando aumenta la intensidad del ejercicio. Son importantes para esfuerzos intensos, actividades de resistencia y determinadas sesiones de fuerza.

La cantidad adecuada depende de la actividad física, el objetivo, la composición corporal y las características individuales.

Una persona que realiza ejercicio intenso necesita una disponibilidad de hidratos de carbono diferente de la de una persona sedentaria.

Por eso, una buena flexibilidad metabólica no consiste en prescindir de un combustible, sino en conservar la capacidad de utilizarlo cuando resulta necesario.

El ayuno requiere prudencia: El ayuno nocturno forma parte de la fisiología normal. Evitar el picoteo continuo durante la noche y mantener un intervalo razonable entre la cena y el desayuno puede ser una estrategia sencilla para algunas personas.

El ayuno intermitente puede facilitar la reducción de la ingesta energética y producir mejoras en algunos parámetros metabólicos. Sin embargo, la evidencia acumulada indica que sus efectos sobre el peso y muchos marcadores cardiometabólicos son, en general, similares a los obtenidos mediante una restricción energética convencional cuando ambas estrategias consiguen una reducción energética comparable.

Esto no significa que el ayuno carezca de utilidad. Puede ser una herramienta válida cuando mejora la adherencia a un patrón alimentario adecuado. Lo que no está justificado es convertirlo en una estrategia universal o atribuirle propiedades metabólicas extraordinarias.

Debe plantearse con especial prudencia en personas tratadas con insulina o determinados fármacos para la diabetes, con antecedentes de trastornos de la conducta alimentaria, bajo peso, fragilidad o determinadas enfermedades renales o hepáticas.

En las personas mayores, preservar la masa muscular y asegurar una ingesta suficiente de proteína debe tener prioridad sobre prolongar innecesariamente el ayuno.

Dormir y recuperarse: El metabolismo tampoco funciona al margen del sueño. Dormir poco o de manera irregular puede alterar la regulación del apetito, la sensibilidad a la insulina y la recuperación del ejercicio. También puede modificar la actividad física espontánea del día siguiente.

Mantener horarios de sueño relativamente regulares, dormir las horas necesarias y evitar que la cafeína o las pantallas interfieran con el descanso son medidas sencillas que complementan el ejercicio y la alimentación.

La flexibilidad metabólica no depende únicamente de lo que hacemos durante el ejercicio, sino también de cómo recuperamos nuestro organismo después.

Algunas ideas que conviene evitar: La flexibilidad metabólica se ha convertido en un concepto atractivo para la divulgación sobre salud, pero precisamente por eso conviene separar la fisiología de algunas afirmaciones comerciales.

Oxidar más grasa durante el ejercicio no equivale necesariamente a perder más grasa corporal. El organismo puede aumentar temporalmente la utilización de grasa y, sin embargo, no producir una pérdida neta de grasa corporal si la ingesta energética posterior compensa ese gasto.

Una dieta cetogénica puede aumentar considerablemente la oxidación de grasas. Eso no demuestra por sí mismo una mayor flexibilidad metabólica. Utilizar predominantemente grasa también puede coexistir con una menor disponibilidad o utilización de hidratos de carbono.

Los suplementos comercializados como quemagrasas tampoco sustituyen al entrenamiento, el sueño, una alimentación adecuada ni el mantenimiento de la masa muscular.

Finalmente, conviene desconfiar de los diagnósticos basados en sensaciones. Tener energía estable, tolerar bien unas horas sin comer o no experimentar somnolencia después de una comida puede ser compatible con una buena salud metabólica, pero ninguna de estas sensaciones permite diagnosticar la flexibilidad metabólica.

Su evaluación directa requiere métodos fisiológicos específicos y, en investigación, diferentes protocolos para estudiar la respuesta del organismo ante cambios en la disponibilidad de nutrientes o en la demanda energética.

Una estrategia sencilla: Una semana orientada a favorecer una buena flexibilidad metabólica puede incluir algunos principios muy sencillos.

• Movimiento diario y pausas frecuentes cuando se permanece mucho tiempo sentado.
• Caminatas breves después de algunas comidas cuando resulte posible.
• Dos o tres sesiones semanales de entrenamiento de fuerza.
• Dos o tres sesiones de ejercicio aeróbico de intensidad suave o moderada.
• Algún estímulo de mayor intensidad cuando exista una base física suficiente y no haya contraindicaciones.
• Alimentación basada principalmente en alimentos poco procesados.
• Cantidad suficiente de proteína y fibra.
• Hidratos de carbono ajustados a la actividad física, sin eliminarlos por principio.
• Un periodo nocturno sin picoteo y sin convertir el ayuno en una competición.
• Sueño regular y recuperación suficiente.

La progresión debe ser gradual. Una persona sedentaria puede comenzar con caminatas de diez o quince minutos y ejercicios de fuerza muy sencillos. Después puede aumentar poco a poco la duración, la frecuencia o la carga.

La constancia produce adaptaciones que la intensidad ocasional no consigue.

Una capacidad, no una promesa: La flexibilidad metabólica es, en esencia, la capacidad del organismo para adaptar el uso de los diferentes combustibles a la alimentación, el ayuno, el reposo y el ejercicio.

No es una dieta, un suplemento, una técnica de entrenamiento ni una cifra que deba perseguirse de manera obsesiva. Es una propiedad fisiológica que refleja la capacidad de adaptación del organismo ante cambios en la disponibilidad energética y en la demanda.

El músculo desempeña un papel central, pero el fenómeno es mucho más amplio. El hígado, el tejido adiposo, las hormonas y las mitocondrias participan en una compleja coordinación que permite mantener el equilibrio energético.

Por eso, mejorar la flexibilidad metabólica no exige buscar un estado metabólico excepcional. Exige favorecer una relación adecuada entre alimentación y gasto, actividad y descanso, esfuerzo y recuperación.

El ejercicio regular constituye uno de los estímulos más consistentes, especialmente cuando combina actividad aeróbica y entrenamiento de fuerza. La alimentación de calidad, el mantenimiento de la masa muscular, el sueño y un peso corporal saludable completan el conjunto.

La meta no es obligar al organismo a utilizar grasa en todo momento.

La verdadera flexibilidad metabólica consiste en conservar la capacidad de utilizar el combustible adecuado cuando cambian las circunstancias.

Y esa capacidad de adaptación constituye una de las expresiones más interesantes de una buena salud metabólica.

La investigación de hoy es la terapia del futuro

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The Molecular Paradox of CETP Inhibition: To understand the renewed interest in this molecule, it is worth taking a closer look at the complex architecture of lipid transport. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) plays a central role in the exchange of lipids among circulating lipoproteins. It transfers cholesteryl esters from HDL particles to apolipoprotein B–containing lipoproteins, principally LDL and VLDL, in exchange for triglycerides.

Inhibiting CETP profoundly alters this lipid traffic. By preventing the transfer of cholesteryl esters from HDL to atherogenic lipoproteins, HDL cholesterol levels rise, while LDL cholesterol and other atherogenic lipoproteins decline.

Yet this mechanism should not be interpreted too simply. An increase in HDL cholesterol does not necessarily translate into greater cardiovascular protection, as earlier CETP inhibitors clearly demonstrated. What matters is the overall effect on lipoprotein metabolism and, above all, whether lowering LDL cholesterol and other atherogenic lipoproteins ultimately translates into fewer cardiovascular events.

Obicetrapib stands out because of the magnitude and consistency of its effects on the lipid profile. In the phase 3 BROADWAY trial, conducted in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or heterozygous familial hypercholesterolemia who were receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy, obicetrapib reduced LDL cholesterol by approximately 30% from baseline and by an additional 33% compared with placebo at 12 weeks. It also produced substantial increases in HDL cholesterol and reductions in other atherogenic lipoproteins.

The mechanism underlying the reduction in LDL cholesterol is complex and should not be reduced to the notion that these particles are left “deprived” of lipids. CETP inhibition alters the lipid composition and metabolism of apolipoprotein B–containing lipoproteins, ultimately promoting their clearance.

The clinically relevant consequence is reduced circulating exposure to atherogenic particles, particularly LDL. This is one of the reasons obicetrapib has attracted considerable interest. It affects several components of the atherogenic burden, including LDL cholesterol and apolipoprotein B, and has also shown effects on lipoprotein(a).

The Adherence Challenge and the Appeal of Oral Therapy: Contemporary cardiovascular medicine continues to confront the problem of residual cardiovascular risk, the risk that persists despite substantial LDL cholesterol reduction with available therapies.

When statins, ezetimibe and other strategies fail to bring patients to their therapeutic targets, treatments directed against PCSK9 provide highly effective alternatives. These include alirocumab and evolocumab, monoclonal antibodies administered subcutaneously, and inclisiran, a small interfering RNA that reduces hepatic production of PCSK9. These approaches can produce substantial reductions in LDL cholesterol and have significantly expanded the therapeutic arsenal against hypercholesterolemia.

Obicetrapib introduces an important practical difference. It is a small molecule administered orally once daily, eliminating the need for injections and simplifying long-term treatment. This may facilitate its incorporation into everyday life, although adherence remains a challenge with any chronic oral medication and should never be taken for granted.

It would also be premature to claim that obicetrapib will necessarily be less expensive than biological therapies. Its eventual cost will depend on multiple factors, including commercial strategy, reimbursement policies and healthcare systems in individual markets. Any economic advantage remains a possibility that must be demonstrated through cost-effectiveness and budget-impact analyses.

In Europe, its regulatory development has already reached an important milestone. In July 2026, the Committee for Medicinal Products for Human Use of the European Medicines Agency recommended the authorization of Ubeslo, obicetrapib 10 mg tablets, and Evlarco, the fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe, for the treatment of adults with primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia. As of September 2026, both recommendations remain subject to the formal decision of the European Commission.

Clinical trials have shown particularly substantial reductions in LDL cholesterol when obicetrapib is combined with ezetimibe. The combination has achieved reductions approaching 50% compared with placebo, while obicetrapib added to background lipid-lowering therapy has produced reductions of around 35%.

The decisive question, however, remains unanswered. Lowering LDL cholesterol is a validated therapeutic objective, but the true test of any new cardiovascular drug is whether that reduction translates into fewer heart attacks, strokes and cardiovascular deaths.

The Definitive Test: The history of cardiology is paved with molecules that shone brightly in the laboratory but failed when confronted with clinical reality. Improving a biomarker does not guarantee a reduction in cardiovascular events. That is precisely the lesson taught by the first generation of CETP inhibitors.

Torcetrapib, the first major member of this class, produced a spectacular rise in HDL cholesterol, but the ILLUMINATE trial was terminated prematurely in 2006 because treatment was associated with increased mortality and cardiovascular events. The problem was not attributed to CETP inhibition itself, but to off-target pharmacological effects of torcetrapib, including increases in blood pressure and aldosterone.

Dalcetrapib provided a different lesson. It increased HDL cholesterol but failed to reduce cardiovascular events in the dal-OUTCOMES trial.

Evacetrapib pushed lipid modification even further, producing a striking increase in HDL cholesterol and a reduction in LDL cholesterol of nearly 37%. Yet the ACCELERATE trial was stopped for lack of clinical benefit.

Only anacetrapib ultimately demonstrated a significant reduction in coronary events. In the REVEAL trial, published in The New England Journal of Medicine, it reduced major coronary events by approximately 9%. Merck nevertheless decided not to pursue commercial development. One factor underlying that decision was the drug’s extraordinarily prolonged persistence in the body and accumulation in adipose tissue, a consequence of its pharmacokinetic properties.

The experience made one point abundantly clear. Lipid-lowering efficacy must be accompanied by a sufficiently favorable pharmacological and safety profile.

Obicetrapib therefore enters a scientific landscape fully aware of the difficulties surrounding this therapeutic target. Its promise cannot be established simply by showing how much it raises HDL cholesterol or lowers LDL cholesterol. It must demonstrate that these changes translate into fewer clinically meaningful cardiovascular events.

That is the question PREVAIL was designed to answer. This phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial is specifically evaluating cardiovascular outcomes in patients with atherosclerotic cardiovascular disease who remain inadequately controlled despite maximally tolerated lipid-lowering therapy.

The study has enrolled 9,541 participants, and primary completion is currently estimated for November 2026.

BROADWAY has already provided an intriguing signal, but it must be interpreted cautiously. The trial observed a 21% relative reduction in an exploratory MACE endpoint, with a hazard ratio of 0.79 and a 95% confidence interval of 0.54 to 1.15. Because the study was neither designed nor powered to establish cardiovascular benefit, this finding does not demonstrate that obicetrapib reduces cardiovascular events.

A subsequent pooled analysis of BROADWAY and BROOKLYN showed a lower incidence of four-component MACE with obicetrapib, but the difference again did not reach statistical significance. The hazard ratio was 0.77, with a 95% confidence interval of 0.54 to 1.11.

The finding is therefore compatible with a potential clinical benefit, but remains insufficient to establish one.

Interest in obicetrapib has also extended to the brain. A prespecified analysis of Alzheimer’s disease biomarkers within BROADWAY included 1,727 participants, among them 367 APOE4 carriers. After one year of treatment, the increase in p-tau217 was smaller with obicetrapib than with placebo. In the overall population analyzed, the increase was 1.1% versus 4.8%.

The finding is scientifically intriguing, but it needs to be placed in its proper context. p-tau217 is a biomarker of Alzheimer’s disease pathology, not a clinical outcome. These results do not demonstrate that obicetrapib prevents Alzheimer’s disease or slows its progression. They are exploratory findings that raise an important hypothesis concerning the possible relationship between lipid metabolism, APOE4 and the biology of the aging brain.

And this may be the most fascinating aspect of the story. For years, CETP was a therapeutic target marked by successive disappointments. Now, a new CETP inhibitor is demonstrating a remarkable ability to modify the atherogenic lipid profile while generating preliminary signals that warrant investigation beyond the cardiovascular system.

But the story has not yet been written.

PREVAIL is the crucial test that remains. If it demonstrates that the reduction in LDL cholesterol and other atherogenic particles achieved with obicetrapib translates into fewer cardiovascular events, the molecule will have shown more than that a CETP inhibitor can work. It will have demonstrated something even more compelling: that a therapeutic target can survive its early failures when pharmacology learns from them and finds a more precise way to exploit it.

Medical science does not advance by forgetting its failures, but by understanding why they occurred. In the case of CETP, that scientific memory may be about to become a second chance.

Today’s research is tomorrow’s therapy

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La paradoja molecular tras el bloqueo de la CETP: Para comprender el renacimiento de este compuesto conviene asomarse a la microarquitectura del transporte lipídico. La Proteína de Transferencia de Ésteres de Colesterol (CETP) actúa, metabólicamente, como un peaje clandestino en el torrente sanguíneo. Su función fisiológica consiste en recoger los ésteres de colesterol de las partículas cardioprotectoras (HDL) y transferirlos a las partículas aterogénicas (LDL y VLDL), recibiendo triglicéridos a cambio.

En un organismo con dislipidemia (una alteración en los niveles de grasas de la sangre), este intercambio perpetúa un ciclo vascular destructivo. Al inhibir la CETP con la precisión molecular que ofrece obicetrapib, dicho peaje se clausura. Las consecuencias biológicas son bidireccionales y profundamente beneficiosas. En primer lugar, al verse impedidas de ceder su colesterol, las partículas de HDL se expanden, maduran y optimizan el transporte inverso de colesterol, es decir, se vuelven más eficientes al retirar la grasa acumulada en las paredes arteriales para conducirla hacia el hígado. En segundo lugar, y aquí reside el verdadero triunfo de esta inhibición de tercera generación, el fenómeno no se limita a la mera acumulación de HDL, sino que provoca el vaciamiento del LDL. Privadas del flujo lipídico que antes les suministraba la CETP, las partículas de LDL quedan metabólicamente huérfanas, y el hígado, al detectar esta carencia circulatoria, se ve obligado a sobreexpresar los receptores que las retiran de la sangre, situados en la superficie de los hepatocitos, las células que forman el tejido hepático.

El resultado final es una eliminación hepática masiva y acelerada del colesterol circulante. Obicetrapib no se limita a maquillar las cifras de una analítica; reconfigura el mapa del tráfico lipídico para que el propio organismo depure sus conductos de forma natural.

La batalla de la adherencia frente a los inyectables: La medicina cardiovascular contemporánea libra una batalla sostenida contra el riesgo lipídico residual, ese margen de peligro cardiovascular que persiste incluso con las estatinas (los fármacos de referencia para reducir el colesterol) a dosis máximas. Hasta ahora, quienes no lograban alcanzar sus objetivos terapéuticos debían recurrir a los inhibidores de la PCSK9 (inyectables, como alirocumab o evolocumab, que evitan la destrucción de los receptores hepáticos que retiran el LDL de la sangre) o a terapias de ARN de interferencia (moléculas, como inclisirán, que silencian la fabricación de PCSK9 dentro del hígado).

Aunque estos fármacos inyectables poseen una eficacia indiscutible, arrastran dos grandes talones de Aquiles que obicetrapib aspira a superar, la logística de la adherencia y el coste sistémico. Los inyectables exigen cadena de frío y visitas clínicas o autoinyección quincenal, mensual o incluso semestral, una exigencia que tiende a erosionar la constancia del paciente por la simple aversión a la aguja. Obicetrapib, en cambio, se toma por vía oral, un comprimido diario que se integra en la rutina como cualquier otro tratamiento crónico, con un almacenamiento convencional que favorece la continuidad; a ese ahorro logístico se suma una estructura de síntesis química que abarata de forma notable el coste de producción frente al de los fármacos biológicos.

Este equilibrio ha dejado de ser una promesa teórica, pues en julio de 2026 el comité de medicamentos de la Agencia Europea del Medicamento recomendó autorizar la comercialización de obicetrapib en Europa, solo o combinado con ezetimiba (un fármaco que reduce la absorción intestinal de colesterol), a la espera de la decisión final de la Comisión Europea. Desde la perspectiva de la salud pública, una alternativa oral que reduce el LDL-C hasta un 50% en combinación con ezetimiba redefine la viabilidad económica del tratamiento crónico y ofrece a millones de pacientes de alto riesgo una vía sostenible para controlar su colesterol a largo plazo.

El veredicto definitivo del ensayo PREVAIL: La historia de la cardiología está pavimentada de moléculas que brillaron con fuerza en los tubos de ensayo, pero fracasaron en el lecho del paciente. Reducir los niveles de colesterol en un informe de laboratorio es una victoria parcial; el verdadero estándar de oro de la medicina es evitar que un corazón deje de latir o que un cerebro sufra un daño isquémico irreversible.

El linaje de obicetrapib está sembrado de fracasos que conviene recordar, porque miden la magnitud de lo que hoy está en juego. Torcetrapib, el primero de la familia, elevaba el HDL en más del 70%, pero el ensayo ILLUMINATE lo hundió en 2006 al detectar un aumento del 58% en la mortalidad total, achacado a un efecto ajeno a la CETP, una elevación de la aldosterona que disparaba la presión arterial. Dalcetrapib resultó después inofensivo pero también inútil, elevaba el HDL en torno a un 30% sin reducir ni un ápice el riesgo de nuevos infartos. Evacetrapib llevó la paradoja al extremo, duplicó el HDL y recortó el LDL en un 37%, la mejora lipídica más espectacular jamás registrada hasta entonces, y aun así el ensayo se detuvo en 2015 sin hallar ningún beneficio clínico. Solo anacetrapib, de Merck, logró un resultado positivo, una reducción del 9% en los eventos coronarios mayores, pero la compañía renunció a comercializarlo porque el fármaco se acumulaba en el tejido graso y permanecía detectable en el organismo años después de suspender el tratamiento.

Frente a este historial de casi dos décadas, la comunidad científica internacional aguarda ahora el veredicto del ensayo PREVAIL, un estudio de desenlaces cardiovasculares de fase 3 diseñado con un rigor metodológico intachable, que ha reclutado a más de 9.500 pacientes en todo el mundo. El ensayo busca responder si la espectacular caída del LDL e incremento del HDL provocada por obicetrapib se traduce por fin en una reducción proporcional de infartos, accidentes cerebrovasculares y muertes cardiovasculares.

Un primer indicio ya apunta en esa dirección. En el ensayo BROADWAY, centrado en la reducción del colesterol, los pacientes tratados con obicetrapib registraron una reducción observada del 21% en eventos cardiovasculares mayores frente al placebo. Se trata, eso sí, de un hallazgo secundario que deberá confirmarse con el peso estadístico completo de PREVAIL, cuyo primer análisis intermedio está previsto para finales de 2026 y cuyos resultados definitivos se esperan a comienzos de 2027.

El interés que despierta obicetrapib no se agota en el corazón. En un subestudio del ensayo BROADWAY centrado en 367 portadores de la variante genética APOE4 (el principal factor de riesgo hereditario del Alzheimer), obicetrapib atenuó de forma marcada el aumento de la p-tau217, un biomarcador sanguíneo asociado a la acumulación de placas cerebrales, con un incremento del 1,1% frente al 4,8% registrado con placebo. Es un dato preliminar, procedente de un subgrupo reducido, pero apunta a una posible conexión entre el transporte de lípidos que regula la CETP y la salud del cerebro que envejece, una hipótesis que hace apenas una década habría parecido descabellada.

Los datos de seguridad acumulados hasta la fecha dibujan además un panorama libre de las sombras que condenaron a las generaciones previas de inhibidores de la CETP. Si el ensayo confirma estas señales, asistiremos al nacimiento de un fármaco de referencia y a la redención histórica de una diana terapéutica que la ciencia médica se negó a dar por muerta. La constancia investigadora está a punto de demostrar que, en farmacología, el fracaso no siempre es el final del camino, sino el plano detallado para el éxito del mañana.

La investigación de hoy es la terapia del futuro

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These cells move through a medium containing glucose, one of the principal fuels used by our cells. But there is an important point to remember. The glucose circulating in our blood does not come only from sweet foods.

The carbohydrates in our diet — found in foods such as bread, rice, pasta, potatoes, legumes, cereals, and fruit — are broken down during digestion into molecules that can raise blood glucose, the amount of glucose circulating in the bloodstream.

There is another important source. Our liver can produce and release glucose when the body needs it. Even when we are not eating, this process helps maintain the blood glucose concentration required to supply tissues that depend particularly on glucose as an energy source.

Blood glucose is therefore the result of a delicate balance between what we absorb, what our body produces, and what our tissues use. As with so many biological processes, health depends largely on maintaining that balance.

The Chemistry of the Encounter: There is a common misconception that glucose begins attaching itself to our proteins only when metabolism becomes disturbed. In reality, glycation — the spontaneous attachment of glucose molecules to proteins and other molecules — is a continuous chemical process that occurs throughout the body.

Glucose can react with proteins, lipids, and other molecules without the involvement of an enzyme, meaning without the need for a specialized protein to catalyze the reaction.

What changes when glucose levels rise and remain elevated is the rate and extent of these reactions.

Glycation occurs in everyone, even under normal metabolic conditions. But there is a fundamental principle. The greater and more prolonged the exposure to glucose, the greater the extent of glycation.

Hemoglobin in red blood cells provides a particularly clear example. A small proportion of the glucose in the bloodstream binds spontaneously to hemoglobin, the protein that enables red blood cells to transport oxygen, forming glycated hemoglobin, or HbA1c.

Because red blood cells circulate for approximately 120 days, HbA1c provides a record of prolonged glucose exposure. It does not capture blood glucose at a particular moment. Instead, it reflects average glycemia over approximately the previous two to three months, with greater influence from more recent weeks.

In this way, HbA1c allows us to read part of our metabolic history through a small molecular modification of hemoglobin.

The Silent Erosion: If hemoglobin is a relatively short-lived record of our metabolic past, other proteins have a much longer memory.

Among them are collagen and elastin, structural proteins that provide strength and elasticity to many tissues. Some of these proteins are renewed slowly and can remain in the body for years.

When glycation is excessive and prolonged, proteins undergo progressive chemical modifications and may accumulate advanced glycation end-products, commonly known as AGEs. These compounds are formed through a series of reactions associated with glycation and can alter the structure and function of tissues.

Some AGEs can form cross-links between proteins, changing their mechanical properties. Others can interact with cellular receptors and contribute to oxidative stress, an imbalance involving reactive molecules that can damage cellular components, and to chronic inflammation, a persistent inflammatory response that may contribute to tissue injury.

The image of tissues being “caramelized” may be evocative, but the biological reality is much more complex. Our tissues do not literally become caramelized. Rather, molecular modifications accumulate progressively and may alter the structure and function of proteins over time.

The consequences can affect different parts of the body.

• The retina, the light-sensitive layer at the back of the eye, where damage to small blood vessels can contribute to diabetic retinopathy and impair vision.
• The kidneys, whose microscopic filtering units, called glomeruli, can undergo structural and functional changes that contribute to diabetic kidney disease.
• The peripheral nervous system, consisting of the nerves that connect the brain and spinal cord with the rest of the body. Metabolic and vascular disturbances can contribute to neuropathy, meaning nerve damage that may cause pain, tingling, or loss of sensation.
• The heart and blood vessels, where chronic hyperglycemia — persistently elevated blood glucose — contributes to cardiovascular risk in combination with other metabolic disturbances such as insulin resistance, high blood pressure, abnormal blood lipids, and excess visceral fat.

The important point is that vascular damage in type 2 diabetes is multifactorial. Persistent hyperglycemia and the molecular changes associated with it are part of the picture, but they interact with several other metabolic and vascular factors.

The Road Ahead: Science offers us a sensible compass. Health does not require us to eliminate glycation, which is a natural chemical process that cannot be completely avoided. What matters is limiting excessive and prolonged exposure to glucose while preserving healthy metabolic function.

We can influence our metabolic health through everyday choices.

1. The Order of the Meal

Beginning a meal with vegetables and other fiber-rich foods can help moderate the rise in blood glucose after eating, particularly when carbohydrate-rich foods are consumed afterwards.

The overall composition of the meal, the amount and quality of carbohydrates, and the degree of food processing remain much more important than the order of individual foods. This is therefore not a formula for compensating for an otherwise unbalanced diet.

2. Movement After Eating

A walk or light physical activity after a meal encourages muscles to take up and use glucose and can reduce the postprandial glycemic response, meaning the rise in blood glucose that occurs after eating.

It is a simple intervention whose real value lies in making it part of a regular routine.

3. The Small Alchemy of Vinegar

Acetic acid, one of the principal components of vinegar, can modestly reduce the rise in blood glucose after a meal when vinegar is consumed with food.

Its effect, however, is limited and should never be regarded as a means of compensating for an unhealthy diet. The overall quality of what we eat remains vastly more important.

4. Restorative Sleep

Adequate sleep is an essential component of metabolic health. Sleep deprivation and disruption of our daily biological rhythms can impair insulin sensitivity, meaning the ability of cells to respond appropriately to insulin and take up glucose.

Good sleep helps the body regulate energy metabolism more effectively.

Diabetes Has a Threshold. Biology Does Not: Here we encounter a particularly important distinction.

Medicine needs objective criteria and defined thresholds to diagnose diabetes. Under current criteria, diabetes in nonpregnant adults can be diagnosed with an HbA1c of 6.5% or higher, a fasting plasma glucose of 126 mg/dL or higher, a two-hour plasma glucose of 200 mg/dL or higher during a 75-g oral glucose tolerance test, or a random plasma glucose of 200 mg/dL or higher in a person with classic symptoms of hyperglycemia or a hyperglycemic crisis. In the absence of unequivocal hyperglycemia, the abnormal result must be confirmed.

These thresholds are indispensable. They provide medicine with consistent criteria for diagnosis, guide clinical decisions, and allow meaningful comparisons among patients and studies.

But biology does not recognize diagnostic boundaries.

An HbA1c of 6.4% does not mean that the blood vessels are completely protected, while an HbA1c of 6.5% does not mean that vascular risk suddenly changes the following day. Metabolism does not operate like a switch that changes from “normal” to “diabetic” when a particular number is reached.

Risk follows a continuum. An HbA1c of 5.8% does not meet the diagnostic criteria for diabetes, but it does not represent exactly the same metabolic risk profile as an HbA1c of 5.0%. The ADA recognizes that the relationship between HbA1c and the risk of developing diabetes is continuous and curvilinear, extending below the conventional prediabetes range.

This distinction is fundamental to understanding the disease.

We can speak of diabetes as defined by diagnostic criteria and, separately, of metabolic deterioration that may precede the diagnosis by years.

These are two ways of looking at the same biological continuum. One belongs to the necessary language of medical diagnosis. The other reflects the gradual nature of biology.

And this has an important consequence. The body does not wait for HbA1c to reach 6.5% before responding to an unfavorable metabolic environment.

Hyperglycemia is one of the factors involved, but it does not act in isolation. Insulin resistance, high blood pressure, abnormal blood lipids, visceral fat accumulation, chronic low-grade inflammation, and other metabolic factors can interact well before a diagnosis of type 2 diabetes is established.

That is why waiting for a diagnosis before taking care of metabolic health may mean waiting until a biological process that has been developing for some time has crossed a clinical threshold.

A Reflection on the Future: Monitoring HbA1c can be an exercise in metabolic self-awareness. An HbA1c below 5.7% is within the range considered normal under current diagnostic criteria. Between 5.7% and 6.4% lies the range classified as prediabetes, indicating an increased risk of developing diabetes. An HbA1c of 6.5% or higher falls within the diagnostic range for diabetes.

But a single number does not define a person’s entire metabolic health.

HbA1c is a molecular footprint of prolonged exposure to glucose. That exposure depends on a system far more complex than the amount of sugar we eat.

Our structural proteins can have a much longer memory than our red blood cells. Some are renewed slowly and may accumulate molecular modifications over time. That is why taking care of our metabolism today also has consequences that reach into the future.

The blood, by contrast, is constantly renewed. Red blood cells that leave the circulation are replaced by new ones, and each generation carries its own metabolic history.

Reducing sustained hyperglycemia decreases excessive glucose exposure and therefore reduces one of the conditions that promote the formation and accumulation of glycated proteins. We cannot immediately erase the molecular marks of the past, but we can avoid adding to them.

Ultimately, caring for our metabolic health means preserving a delicate balance between flexibility and rigidity, renewal and wear. It means protecting our blood vessels, tissues, and organs from a metabolic environment that, when unfavorable for long enough, can leave an increasingly deep molecular imprint.

This is not about giving up the sweetness of life. It is about understanding that glucose is part of a complex energy economy that the body regulates continuously.

Because true metabolic harmony does not mean eliminating glucose, an essential fuel for life.

It means preventing excessive and sustained exposure from becoming a burden on our biology and mortgaging our future.

Nullius in verba

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