El colesterol es una sustancia grasa que se encuentra en el organismo y que cumple funciones importantes, como formar parte de las membranas celulares, sintetizar hormonas y vitaminas, y participar en la digestión. Sin embargo, cuando el nivel de colesterol en la sangre es demasiado alto, se puede acumular en las paredes de las arterias y provocar un estrechamiento o una obstrucción, lo que aumenta el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares, como infartos o accidentes cerebrovasculares.
Existen diferentes tipos de colesterol, pero el que más se asocia con el riesgo cardiovascular es el llamado colesterol LDL o “malo”, que transporta el colesterol desde el hígado hasta los tejidos. El nivel de colesterol LDL en la sangre depende en gran medida de la actividad de un gen llamado PCSK9, que codifica una proteína que se une a los receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas y los degrada, impidiendo que puedan captar el colesterol LDL y eliminarlo de la circulación.
Algunas personas tienen una alteración genética que hace que produzcan más PCSK9 de lo normal, lo que se conoce como hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH). Se trata de una enfermedad hereditaria que afecta a unos tres millones de personas en Estados Unidos y Europa, y que se caracteriza por tener niveles elevados de colesterol LDL desde el nacimiento y un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares a edades tempranas.
El tratamiento actual para los pacientes con HeFH se basa en el uso de fármacos que reducen la producción o la absorción de colesterol, como las estatinas, los inhibidores de la absorción intestinal, los secuestrantes de ácidos biliares o los inhibidores de la PCSK9. Sin embargo, estos fármacos tienen limitaciones, como la falta de adherencia, los efectos secundarios, la necesidad de administración frecuente o el alto coste.
Por eso, se está investigando una nueva terapia que podría ser una solución definitiva para los pacientes con HeFH. Se trata de VERVE-101, un medicamento basado en la edición de bases del ADN, una técnica que permite modificar de forma precisa y permanente una letra del código genético. VERVE-101 se administra mediante una única infusión intravenosa y tiene como objetivo inactivar el gen PCSK9 en el hígado, lo que se traduciría en una disminución duradera del colesterol LDL y de la proteína PCSK9 en la sangre.
Los primeros resultados en humanos de VERVE-101 se han presentado en el congreso de la Asociación Americana del Corazón de 2023, y muestran que el medicamento es seguro y eficaz en pacientes con HeFH, enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida e hipercolesterolemia no controlada. El ensayo clínico, llamado heart-1, es de fase 1b y tiene un diseño abierto. Se han administrado dosis únicas de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,45 mg/kg y 0,6 mg/kg de VERVE-101 por vía intravenosa, y se han evaluado la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los efectos farmacodinámicos sobre el colesterol LDL y la proteína PCSK9 en sangre.
Los datos intermedios revelan que VERVE-101 produjo reducciones dependientes de la dosis del colesterol LDL y de la proteína PCSK9 en sangre, que se mantuvieron durante las 12 semanas de seguimiento. Las reducciones máximas del colesterol LDL fueron del 55% y las de la proteína PCSK9 fueron del 84%. Además, el medicamento fue bien tolerado y no se observaron efectos adversos graves ni relacionados con el tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes fueron leves o moderados y consistieron en dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y fiebre.
Estos resultados son muy prometedores y suponen la primera prueba de concepto en humanos de la edición de bases del ADN in vivo. VERVE-101 podría ser una terapia innovadora y revolucionaria para los pacientes con HeFH, que podrían beneficiarse de una reducción sostenida del colesterol LDL y del riesgo cardiovascular con una sola dosis. El ensayo heart-1 continúa reclutando pacientes y se espera iniciar una cohorte de expansión en 2024.
La investigación de hoy es la terapia del futuro.