La autofagia, palabra que significa comerse a uno mismo, es uno de los principales sistemas de reciclaje de nuestras células. Cuando una proteína, una estructura celular o un orgánulo se desgasta o se daña, la célula lo rodea con una membrana y lo conduce hasta unos compartimentos llamados lisosomas. Allí, unas enzimas, que actúan como herramientas químicas, lo descomponen en piezas más pequeñas que la célula reutiliza para obtener energía o fabricar nuevos componentes. Es un proceso continuo que tiene lugar, en mayor o menor medida, en prácticamente todas nuestras células.
Su descubrimiento tiene algo de historia de paciencia. El científico japonés Yoshinori Ohsumi estudió levaduras, los mismos hongos microscópicos que utilizamos para elaborar pan y cerveza, cuando se encontraban privadas de alimento. Observó cómo acumulaban en su interior pequeñas estructuras destinadas a degradar y reciclar componentes celulares, e identificó varios de los genes responsables de ese proceso. Aquellos trabajos permitieron descifrar buena parte de la maquinaria molecular de la autofagia y le valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016.
Además de su importancia para el mantenimiento de las células y su relación con el envejecimiento, la autofagia ha despertado un enorme interés en el estudio del cáncer. Un tumor aparece cuando una célula acumula alteraciones que afectan a los mecanismos que controlan su crecimiento y supervivencia. Entender cómo interviene la autofagia en ese proceso constituye una de las líneas de investigación más activas de la biología del cáncer.
Un mecanismo de vigilancia interna: La autofagia contribuye al mantenimiento de la calidad de la célula mediante varios mecanismos.
Uno de ellos consiste en retirar las mitocondrias dañadas, unas estructuras que producen buena parte de la energía que la célula necesita. Cuando una mitocondria funciona mal, puede aumentar la producción de especies reactivas de oxígeno, moléculas que, cuando se acumulan en exceso, pueden dañar distintos componentes celulares, incluido el ADN. La eliminación selectiva de las mitocondrias dañadas recibe el nombre de mitofagia y contribuye a mantener la calidad de estos orgánulos.
Otro mecanismo permite eliminar proteínas dañadas o que se han acumulado de forma anormal. La autofagia forma parte, junto con otros sistemas de degradación, de una compleja red de control de calidad. Cuando estos mecanismos se alteran, aumenta el estrés celular y pueden favorecerse señales inflamatorias que, mantenidas en el tiempo, contribuyen a crear un entorno favorable para determinados procesos relacionados con el cáncer.
La autofagia también participa en el funcionamiento del sistema inmunitario. Interviene en la actividad de distintas células de defensa y en procesos relacionados con el reconocimiento y la eliminación de células alteradas. Su relación con la respuesta frente a los tumores, sin embargo, es compleja y depende del tipo de célula y del contexto.
Las pruebas de que una autofagia alterada puede favorecer el desarrollo de algunos tumores son especialmente sólidas en modelos experimentales. Los ratones en los que se reduce la actividad de determinados genes esenciales para la autofagia desarrollan ciertos tumores con mayor facilidad. Entre ellos se encuentra BECN1, que contiene las instrucciones para fabricar la proteína Beclin 1, una pieza importante de la maquinaria autofágica. En algunos cánceres humanos también se observa la pérdida de una copia de la región cromosómica que contiene este gen.
Estos datos apoyan un papel protector de la autofagia frente a determinados procesos tumorales, aunque los resultados obtenidos en animales no permiten trasladar automáticamente las mismas conclusiones a las personas.
Cuando el sistema falla: Si la autofagia funciona de manera insuficiente, determinados componentes dañados pueden acumularse y aumentar el estrés celular. La alteración mantenida de estos mecanismos de control puede favorecer la inestabilidad celular y contribuir al desarrollo de algunos tipos de cáncer.
Con el envejecimiento también se producen cambios en distintos componentes de la maquinaria autofágica. Los estudios experimentales apuntan a una menor eficacia de algunos mecanismos encargados de eliminar componentes celulares dañados, aunque este fenómeno no se comporta igual en todos los tejidos y todavía no está completamente definido en las personas.
Por eso se investiga si los cambios de la autofagia asociados al envejecimiento contribuyen al aumento de la incidencia del cáncer en edades avanzadas. Es una hipótesis científicamente razonable, pero todavía no explica por sí sola por qué el cáncer se hace más frecuente con la edad.
La otra cara de la moneda: Aquí la historia se complica, y conviene contarla con honestidad.
Cuando un tumor ya está establecido, la autofagia puede convertirse en un mecanismo de supervivencia para sus células. Un tumor crece con rapidez y algunas de sus zonas reciben poco oxígeno y disponen de pocos nutrientes. En esas condiciones, determinadas células tumorales recurren a la autofagia para reciclar sus propios componentes y obtener recursos que les permitan continuar viviendo.
Este mecanismo también puede contribuir a que algunas células tumorales sean más resistentes a determinados tratamientos. Por eso se investiga si bloquear la autofagia permite hacer más vulnerables algunos tumores a la quimioterapia, la radioterapia o determinados tratamientos dirigidos.
Algunos tumores, especialmente determinados cánceres en páncreas, muestran una dependencia particularmente elevada de la autofagia. Por ello se han estudiado fármacos capaces de interferir en este proceso, entre ellos la hidroxicloroquina, un medicamento utilizado desde hace décadas para tratar algunas enfermedades. Los ensayos clínicos realizados hasta ahora han ofrecido resultados limitados y no han demostrado un beneficio consistente en la supervivencia.
La conclusión es que la autofagia no es buena ni mala por sí misma. En determinadas circunstancias protege a una célula sana y contribuye a mantener su equilibrio interno. En otras, una célula tumoral ya establecida puede utilizarla para sobrevivir. Su efecto depende del tipo de célula, de las alteraciones que presente, de la fase de la enfermedad y del entorno que la rodea.
Qué podemos hacer en el día a día: Aquí conviene separar con cuidado lo que sabemos de lo que todavía estamos investigando.
El ejercicio físico, la disponibilidad de nutrientes y el ayuno influyen en las vías metabólicas que regulan la autofagia. Sin embargo, la respuesta depende del tipo de ejercicio, de su intensidad, de la duración y del tejido estudiado. Lo que ocurre en el músculo después del ejercicio no tiene por qué ocurrir de la misma manera en el hígado, el cerebro o el tejido adiposo.
El ayuno también activa vías relacionadas con la autofagia, pero todavía no conocemos con precisión qué intensidad alcanza este proceso en los distintos tejidos humanos ni cuánto tiempo debe mantenerse una determinada restricción alimentaria para producir un efecto concreto.
Por eso resulta exagerado afirmar que un determinado número de horas sin comer enciende la autofagia de manera uniforme en todo el organismo. Mucho menos puede afirmarse que hacerlo reduzca por sí mismo el riesgo de cáncer.
Los estudios experimentales sobre ayuno y cáncer han despertado interés, pero la investigación en personas todavía no permite recomendar el ayuno como estrategia para prevenir o tratar el cáncer.
En una persona con cáncer, además, el ayuno nunca debe plantearse por cuenta propia. La pérdida de peso y la desnutrición pueden comprometer el estado general y la tolerancia a los tratamientos. Cualquier restricción alimentaria durante un tratamiento oncológico debe valorarse con el equipo médico responsable.
Una mirada hacia adelante: Comprender cuándo conviene favorecer la autofagia y cuándo interesa bloquearla constituye uno de los retos actuales de la oncología. El objetivo no consiste simplemente en activar o desactivar la autofagia, sino en aprender a intervenir sobre ella de manera selectiva, teniendo en cuenta el tipo de tumor y el momento de la enfermedad.
Si ese conocimiento llega a traducirse en tratamientos eficaces, permitirá proteger mejor a las células sanas y dificultar la supervivencia de determinadas células tumorales. Mientras tanto, un descanso adecuado, la actividad física regular y una alimentación equilibrada, tanto cuantitativa como cualitativamente, continúan siendo estrategias razonables para la preservación de la salud, con independencia de sus efectos específicos sobre la autofagia.
La autofagia nos deja, en definitiva, una enseñanza particularmente interesante. Una célula sana necesita saber reconocer lo que ya no funciona, retirarlo y aprovechar aquello que todavía puede servir. La investigación está descubriendo hasta qué punto este sencillo principio de mantenimiento celular participa también en una enfermedad tan compleja como el cáncer.
La investigación de hoy es la terapia del futuro