Alianza natural y vital: Inmunidad y cáncer

En el campo de batalla que es nuestro organismo, un ejército de células especializadas libra día tras día una guerra contra enemigos invisibles. Este ejército, conocido como sistema inmunitario, nos protege de patógenos externos y, de forma crucial, mantiene una vigilancia constante sobre nuestras propias células. Identifica y elimina aquellas células que han iniciado un camino hacia la malignidad. Este fenómeno, denominado inmunovigilancia tumoral, representa una de las primeras líneas de defensa contra el cáncer.

Cuando una célula normal sufre alteraciones genéticas que la transforman en cancerosa, comienza a expresar en su superficie moléculas anómalas. Estas son “banderas rojas” que alertan al sistema inmunitario. Este sofisticado mecanismo de detección involucra diversos actores celulares, cada uno con roles complementarios y precisos. Los linfocitos T citotóxicos, auténticos francotiradores moleculares, reconocen específicamente estos antígenos tumorales y ejecutan un programa de muerte celular sobre la célula marcada. Las células Natural Killer (NK), por su parte, actúan como detectores de ausencias: identifican células que han perdido marcadores normales de identidad celular, una estrategia común en células tumorales para evadir la vigilancia inmunitaria. Mientras tanto, macrófagos y células dendríticas patrullan los tejidos, capturando restos de células tumorales muertas y presentando sus antígenos a los linfocitos T, amplificando así la respuesta inmune adaptativa contra el tumor emergente.

La efectividad de esta vigilancia varía significativamente según la naturaleza del cáncer. En tumores sólidos (como los de mama, pulmón o colon) el sistema inmunitario enfrenta el desafío de penetrar un microambiente tumoral frecuentemente hostil. Algunos tumores, como el melanoma, presentan una alta carga de mutaciones que los hace particularmente visibles para el sistema inmune. Otros, como el cáncer pancreático, desarrollan un entorno altamente inmunosupresor que dificulta la acción de las células inmunitarias.

Los cánceres hematológicos presentan un escenario distinto. Al originarse en células del propio sistema inmunitario o en células progenitoras sanguíneas, circulan libremente por el torrente sanguíneo, lo que teóricamente facilitaría su detección. Sin embargo, esta ventaja aparente se contrarresta con la capacidad de estas células malignas para camuflarse o incluso subvertir los mecanismos inmunitarios. La leucemia mieloide aguda, por ejemplo, puede reducir la expresión de moléculas necesarias para su reconocimiento. De igual manera, algunos linfomas desarrollan microambientes que atraen células inmunorreguladoras, neutralizando la respuesta antitumoral.

El proceso de inmunovigilancia es evolutivo, siguiendo lo que se conoce como la teoría de la inmunoedición. En una primera fase de eliminación, el sistema inmune destruye eficazmente las células tumorales incipientes, a menudo sin que lleguemos siquiera a percibir su existencia. Cuando esta eliminación no es completa, se establece una fase de equilibrio. Aquí, el crecimiento tumoral se contiene sin erradicarlo totalmente, pudiendo persistir durante años.

Finalmente, bajo la presión selectiva ejercida por el sistema inmunitario, algunas células tumorales pueden desarrollar mecanismos de evasión, entrando en la fase de escape. Estos mecanismos incluyen la reducción de antígenos reconocibles, el aumento de moléculas inhibidoras como PD-L1, o la secreción de factores que reclutan células inmunorreguladoras al entorno tumoral. El conocimiento profundo de estos mecanismos ha revolucionado el abordaje terapéutico del cáncer. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, como los anticuerpos anti-PD-1 o anti-CTLA-4, desactivan los “frenos moleculares” que los tumores utilizan para paralizar la respuesta inmunitaria, permitiendo que los linfocitos T recuperen su capacidad citotóxica. Las terapias CAR-T representan otro avance extraordinario. En ellas, los propios linfocitos del paciente se modifican genéticamente para reconocer con alta especificidad antígenos tumorales. Estas células, una vez reinfundidas, actúan como “misiles” contra las células cancerosas.

Comprender los sutiles mecanismos de la inmunovigilancia continúa abriendo puertas a estrategias terapéuticas más precisas y personalizadas. La combinación de inmunoterapias con tratamientos convencionales, el desarrollo de vacunas terapéuticas o las estrategias para modular el microambiente tumoral representan áreas de intensa investigación. La naturaleza ha dotado a nuestro organismo de un sistema de vigilancia extraordinariamente sofisticado contra el cáncer. Aprovechar, potenciar y dirigir este sistema constituye uno de los paradigmas más prometedores en la lucha contra esta enfermedad. Como en tantos otros ámbitos de la medicina moderna, nuestras mejores armas terapéuticas pueden encontrarse en la comprensión y optimización de los propios mecanismos naturales de defensa.

El cáncer es una enfermedad intrincada que surge cuando las células del organismo, en lugar de crecer y morir de manera ordenada, comienzan a multiplicarse sin control y de forma anómala. Este crecimiento desmedido les permite invadir los tejidos circundantes y, en ocasiones, diseminarse a otras partes del cuerpo, un proceso conocido como metástasis. Estas alteraciones en el comportamiento celular son consecuencia directa de cambios en el material genético (ADN) de las células, específicamente en genes que regulan su crecimiento, división celular y muerte programada. 

Afortunadamente, el cuerpo humano cuenta con defensas ante esta amenaza interna. Posee un sistema sofisticado y vigilante, el sistema inmunitario, una compleja red de células, tejidos y órganos. Su función primordial es proteger el organismo de infecciones causadas por agentes externos, como bacterias y virus, y, de manera igualmente crucial, de células dañadas o anómalas, entre las que se incluyen las células cancerosas. Actúa como un centinela, vigilando constantemente el entorno interno para detectar y neutralizar cualquier elemento que considere una amenaza.

Sin embargo, la capacidad de este sistema de defensa natural para combatir el cáncer se ve influenciada por un proceso fundamental que acompaña a la vida misma: el envejecimiento. Con el paso del tiempo, la habilidad del cuerpo para eliminar las células dañadas antes de que se vuelvan cancerosas disminuye significativamente. Este declive se inscribe en un fenómeno más amplio de deterioro celular progresivo, donde las células envejecen, funcionan con dificultad y, finalmente, mueren, ya sea por programación genética (apoptosis) o por daño acumulado.

Los telómeros, estructuras protectoras en los extremos de los cromosomas (que contienen el ADN), se acortan con cada división celular, limitando la capacidad de las células para seguir dividiéndose y contribuyendo al envejecimiento celular. El envejecimiento se asocia con un aumento del estrés oxidativo (una afección donde hay demasiadas moléculas inestables, llamadas radicales libres, y no suficientes antioxidantes para eliminarlas) y la inflamación crónica de bajo grado (un estado inflamatorio persistente y sutil). Estos factores, a largo plazo, pueden dañar las células y los tejidos, y se ha demostrado su implicación en el envejecimiento y en la aparición de diversas enfermedades, incluido el cáncer.

El sistema inmunitario también experimenta cambios significativos con la edad, un proceso conocido como inmunosenescencia. Se ha observado un aumento en la adherencia de los fagocitos y neutrófilos a los tejidos. También se evidencia una disminución en su capacidad de quimiotaxis (movimiento hacia el foco de infección) y un deterioro general en su capacidad para “engullir” y destruir microorganismos.

Curiosamente, los centenarios sanos mantienen estos parámetros inmunitarios en valores similares a los de los adultos jóvenes. Esto sugiere que la funcionalidad inmunológica es un indicador biológico del envejecimiento y un predictor de longevidad. Esta interconexión entre el envejecimiento y la inmunidad subraya que las estrategias dirigidas a ralentizar el envejecimiento biológico (el estado funcional interno de células y órganos, a diferencia de la edad cronológica) o a mitigar el daño celular relacionado con la edad podrían ofrecer un doble beneficio.

Por ejemplo, los agentes geroprotectores (sustancias que buscan afectar la causa raíz del envejecimiento), como la metformina, han demostrado efectos protectores contra enfermedades relacionadas con la edad. La metformina activa la AMPK (proteína quinasa activada por AMP), una enzima crucial que actúa como el “monitor de energía” del cuerpo, gestionando cómo las células utilizan y almacenan energía. Al activar la AMPK, la metformina mejora los antioxidantes, combate la inflamación y reduce el daño oxidativo. Esto implica que al fortalecer la capacidad del cuerpo para mantener un estado biológico más joven y saludable, se podría robustecer la defensa natural contra la malignidad, reduciendo así el riesgo de cáncer y mejorando la salud general.

El sistema inmunitario es la primera línea de defensa del cuerpo, una compleja red dedicada a identificar y neutralizar cualquier sustancia o célula que considere extraña o dañina, lo que se denomina antígenos. Una vez que un antígeno es reconocido, el sistema activa una respuesta inmune coordinada para atacarlo y eliminarlo. Este sistema está compuesto por una orquesta de “soldados” especializados, cada uno con un papel vital:

• Glóbulos blancos (leucocitos): Son las células principales de la defensa inmunitaria.
  • Fagocitos: Este grupo incluye a los macrófagos, neutrófilos y células dendríticas. Su función es “engullir” y digerir a los invasores o células anómalas. Las células dendríticas son particularmente importantes, ya que, después de digerir el material extraño, “presentan” sus fragmentos (antígenos) a otras células inmunitarias, como los linfocitos T, para iniciar una respuesta más específica y potente.
  • Linfocitos T: Son “soldados” altamente especializados que maduran y se “educan” en el timo, aprendiendo a distinguir lo propio de lo extraño. Se dividen en varios tipos:
    • Linfocitos T citotóxicos (CD8+): Son los “asesinos” directos, capaces de reconocer y destruir células infectadas por virus y, crucialmente, células cancerosas.
    • Linfocitos T auxiliares (CD4+): Actúan como “directores de orquesta”, enviando señales de “ayuda” (citoquinas) a otras células inmunitarias para coordinar y amplificar la respuesta.
    • Linfocitos T reguladores: Son esenciales para “frenar” la respuesta inmunitaria una vez que la amenaza ha sido neutralizada o para evitar que el sistema ataque los tejidos sanos del propio cuerpo. Lo hacen segregando citoquinas (mensajeros químicos del sistema inmunitario) que inhiben la respuesta. Este mecanismo de tolerancia inmunológica es vital para prevenir enfermedades autoinmunes, pero, paradójicamente, puede ser explotado por las células cancerosas para evadir la detección y destrucción.
  • Linfocitos B: Son los responsables de producir anticuerpos, proteínas en forma de “Y” que se unen específicamente a los antígenos de los invasores, marcándolos para su destrucción o neutralizándolos directamente.
  • Células Natural Killer (NK): Pertenecen a la inmunidad innata, la primera línea de defensa no específica del cuerpo. Son capaces de reconocer y destruir rápidamente células infectadas por virus y células tumorales sin necesidad de una activación previa por antígenos específicos.
• Moléculas clave:
  • Antígenos: Son moléculas, generalmente proteínas, que el sistema inmunitario reconoce como extrañas o potencialmente dañinas. En el contexto del cáncer, las células tumorales pueden desarrollar antígenos tumorales que las distinguen de las células sanas, actuando como “banderas” que alertan al sistema inmunitario.
  • Citoquinas: Son “mensajeros químicos” del sistema inmunitario, proteínas que regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de las células inmunitarias. Ejemplos importantes incluyen el interferón gamma (IFN-γ) y diversas interleucinas (IL).

La clave del funcionamiento del sistema inmunitario reside en su capacidad para distinguir lo “propio” (células sanas del cuerpo) de lo “extraño” (invasores o células anómalas). Las células inmunitarias, especialmente los linfocitos T, utilizan receptores especializados que se unen a los antígenos presentados por otras células, como las células dendríticas. Cuando un antígeno es reconocido como extraño, se activa una cascada de eventos para eliminar la amenaza. Además, el sistema inmunitario posee memoria inmunológica, lo que le permite “recordar” antígenos específicos y montar una respuesta más rápida y eficaz si se encuentra con ellos de nuevo.

A pesar de esta sofisticada capacidad de reconocimiento y ataque, existe una paradoja fundamental en la interacción del sistema inmunitario con el cáncer, derivada de los mecanismos de inmunotolerancia. Estos mecanismos, mediados en gran parte por los linfocitos T reguladores, son absolutamente cruciales para evitar que el sistema inmunitario ataque por error los tejidos sanos del propio cuerpo, lo que resultaría en enfermedades autoinmunes. De hecho, el sistema inmunitario ha evolucionado principalmente para detectar y destruir infecciones, no necesariamente tumores. Por lo tanto, siempre existirán mecanismos para frenar una respuesta inmune excesiva y proteger la integridad de los tejidos del cuerpo.

El desafío inherente radica en que las células cancerosas pueden explotar estos mecanismos de regulación natural. Al imitar las señales de “alto” que las células sanas utilizan para protegerse del ataque inmune, las células tumorales pueden “apagar” la respuesta de los linfocitos T y evadir la destrucción. Esto plantea un obstáculo fundamental para la eliminación efectiva de los tumores, ya que el sistema inmunitario debe superar estas barreras de control que, si bien son vitales para la salud, se convierten en un escudo para la malignidad.

Tabla 1: Componentes Clave del Sistema Inmunitario y su Rol en la Inmunovigilancia

La inmunovigilancia es la capacidad inherente del sistema inmunitario para detectar y destruir células tumorales antes de que puedan desarrollarse y manifestarse como una enfermedad clínicamente detectable. Este concepto, propuesto por Burnet en 1970, sugiere que los linfocitos, en particular, actúan como un programa de “vigilancia” constante en el organismo. La relación entre el sistema inmunitario y el cáncer es, sin embargo, mucho más dinámica de lo que se pensó inicialmente. Se describe mejor a través del concepto de inmunoedición tumoral. Este proceso es una interacción compleja que consta de tres fases secuenciales:

1. Eliminación (Inmunovigilancia): En esta fase inicial, el sistema inmunitario, la inmunidad innata (las células NK) y la adaptativa (los linfocitos T), trabajan en conjunto para reconocer y destruir las células cancerosas incipientes. Es la manifestación clásica de la inmunovigilancia, donde las células inmunitarias identifican antígenos tumorales específicos y montan una respuesta efectiva para erradicar el tumor antes de que se establezca. La evidencia experimental ha demostrado que los linfocitos son esenciales para prevenir el desarrollo de tumores.Las células Natural Killer (NK) desempeñan un papel fundamental en esta fase, reconociendo y destruyendo células tumorales de forma rápida. El interferón gamma (IFN-γ), una citoquina crucial para la defensa del huésped, también es esencial en esta etapa, colaborando con los linfocitos para prevenir la aparición de ciertos tumores. El IFN-γ interactúa con receptores específicos en las células, iniciando vías de señalización intracelular que contribuyen a la supresión tumoral.
2. Equilibrio: Si algunas células tumorales no son completamente eliminadas en la fase de eliminación, entran en una fase de equilibrio. Aquí, el crecimiento del tumor no es erradicado, pero está bloqueado o mantenido a raya por mecanismos inmunitarios. Los linfocitos T, la interleucina-12 (IL-12) y el interferón gamma (IFN-γ) son esenciales para mantener a las células tumorales en un estado de latencia o “dormancia”.
3. Escape: Esta es la fase en la que las células tumorales desarrollan mecanismos para evadir la detección y destrucción inmunitaria, logrando proliferar sin control y manifestarse clínicamente como un tumor. Los tumores que logran escapar son a menudo aquellos que han sido “perfilados” por la presión inmunológica y son menos inmunogénicos (menos reconocibles por el sistema inmunitario).

El concepto de inmunoedición un profundo ejemplo de co-evolución entre el cáncer y el sistema inmunitario dentro del mismo organismo. El sistema inmunitario ejerce una presión selectiva constante, similar a la selección natural en la evolución de las especies. En este escenario interno, las células tumorales que son altamente inmunogénicas (fácilmente reconocibles y atacables) son eliminadas en las fases de eliminación y equilibrio. Esto deja espacio para que las variantes tumorales que son menos inmunogénicas, o que han desarrollado mecanismos para evadir la respuesta inmunitaria, sobrevivan y proliferen. Así, los tumores que finalmente se manifiestan clínicamente son, en esencia, los “supervivientes” de esta selección natural interna. Han adquirido características que los hacen intrínsecamente más difíciles de detectar y combatir para el sistema inmunitario.

Comprender esta interacción evolutiva dinámica es fundamental para desarrollar terapias más efectivas y duraderas. Se trata de atacar el tumor directamente y, de forma igualmente importante, contrarrestar su capacidad inherente de evolución y adaptación, un desafío que la inmunoterapia busca abordar. A pesar de la constante vigilancia del sistema inmunitario, las células cancerosas son expertas en desarrollar estrategias para evadir la detección y destrucción. Estos mecanismos pueden ser intrínsecos a la propia célula tumoral, es decir, cambios en su composición o comportamiento, o extrínsecos, influenciados por el entorno que el tumor crea a su alrededor, conocido como microambiente tumoral. Entre los mecanismos intrínsecos que las células tumorales emplean para “esconderse” se encuentran:

• Pérdida de expresión antigénica: Las células tumorales pueden dejar de expresar los antígenos tumorales que las hacen reconocibles, volviéndose esencialmente “invisibles” para el sistema inmunitario, como si se quitaran su “uniforme” identificativo.
• Disminución de moléculas MHC I (Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase I): Estas moléculas son cruciales para que los linfocitos T citotóxicos (CD8+) reconozcan las células anómalas. Si las células tumorales reducen o pierden la expresión de MHC I en su superficie, los linfocitos T no pueden identificarlas y, por lo tanto, no pueden atacarlas.
• Índice mitótico elevado e inestabilidad genética: Los tumores se multiplican rápidamente y son genéticamente inestables, lo que significa que acumulan mutaciones constantemente. Esta inestabilidad genética lleva a cambios continuos, incluyendo mutaciones en los genes que codifican los antígenos tumorales. Esto les permite cambiar su “identidad” o fenotipo (los rasgos físicos y características resultantes de su composición genética), lo que dificulta que el sistema inmunitario las reconozca y las elimine.
• Expresión de FasL: Algunos tumores expresan el ligando de Fas (FasL), una molécula que, al unirse al receptor Fas en los leucocitos (células inmunitarias), induce su muerte programada (apoptosis). En un giro macabro, las células cancerosas pueden inducir al suicidio a sus propios atacantes inmunitarios.

Los mecanismos extrínsecos de evasión implican la manipulación del microambiente tumoral:

• Microambiente tumoral inmunosupresor: El tumor crece y crea un entorno a su alrededor que suprime activamente la respuesta inmunitaria. Este microambiente puede incluir la acumulación de matriz extracelular (una gran red de proteínas y otras moléculas que rodean, sostienen y dan estructura a las células y tejidos del cuerpo), la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos para alimentar el tumor) y la inflamación crónica de bajo grado.
• Citoquinas inmunosupresoras: El propio tumor y las células que lo rodean pueden producir citoquinas que inhiben la actividad de los linfocitos T y otras células inmunitarias. Ejemplos notables son el TGF-β1 (Factor de Crecimiento Transformante beta 1) y la IL-10 (Interleucina-10).
• Angiogénesis y supresión inmune: La formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) es vital para que el tumor reciba nutrientes y oxígeno. El VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular, proteína clave que participa en la formación de nuevos vasos sanguíneos), un factor clave en este proceso, también puede inhibir la activación y maduración de las células dendríticas, comprometiendo la presentación de antígenos y, por ende, la activación de los linfocitos T.

Un mecanismo de evasión particularmente crucial y explotado por las células cancerosas implica los puntos de control inmunitarios. Estas son moléculas proteicas presentes en la superficie de las células inmunitarias (principalmente linfocitos T) y también en las células sanas o tumorales. Su función natural es regular la intensidad de la respuesta inmunitaria para evitar que sea excesiva y dañe los tejidos propios del cuerpo. Sin embargo, las células cancerosas aprenden a “imitar” estas señales reguladoras, activando los puntos de control para “apagar” la respuesta inmunitaria de los linfocitos T. Los ejemplos clave incluyen:

• PD-1 (Proteína de Muerte Celular Programada 1) y su ligando PD-L1: Las células tumorales pueden expresar PD-L1 en su superficie. Cuando PD-L1 se une a PD-1 en un linfocito T, envía una señal de “no me ataques”, inactivando al linfocito T y permitiendo que el tumor crezca sin obstáculos.
• CTLA-4 (Antígeno 4 del Linfocito T Citotóxico): Otra proteína de punto de control que, al unirse a ciertas moléculas en las células presentadoras de antígenos, inhibe la activación de los linfocitos T.

Es importante destacar que, si bien la inflamación aguda es una respuesta inmunitaria protectora vital, la inflamación crónica de bajo grado en el microambiente tumoral no contribuye a la eliminación del cáncer. Por el contrario, promueve activamente la progresión tumoral y la evasión inmunitaria. Esta inflamación persistente, consecuencia del estrés oxidativo (daño celular originado por el desequilibrio entre radicales libres y antioxidantes), favorece la capacidad del tumor para eludir la vigilancia del sistema inmunitario y continuar su desarrollo. Esto sugiere que la modulación de las vías inflamatorias crónicas, quizás a través de la activación de reguladores metabólicos como la AMPK (proteína quinasa activada por AMP), podría servir como una estrategia adyuvante poderosa para hacer que el microambiente tumoral sea menos permisivo y más susceptible a las inmunoterapias, mejorando así la eficacia del tratamiento. La AMPK, al combatir la inflamación mediante la inhibición de la vía NF-kB, cuyos niveles elevados se asocian con afecciones crónicas como el cáncer, ofrece una vía para intervenir en esta compleja interacción.

La inmunoterapia representa una revolución en el tratamiento del cáncer. A diferencia de las terapias tradicionales como la quimioterapia o la radioterapia, que atacan directamente las células tumorales, la inmunoterapia se centra en aprovechar y potenciar el propio sistema inmunitario del paciente para que sea este quien reconozca, ataque y elimine el cáncer. Sus principios fundamentales son:

• Educar al sistema inmunitario: Enseñar a las células inmunitarias a reconocer específicamente las células cancerosas.
• Proporcionar elementos que mejoren la respuesta inmunitaria: Suministrar componentes que potencien la capacidad de respuesta del sistema.
• Incrementar las células inmunitarias: Aumentar la cantidad de células inmunitarias específicas para el cáncer.

Existen diversas modalidades de inmunoterapia, cada una con un enfoque distinto para movilizar las defensas del cuerpo:

• Inhibidores de puntos de control inmunitarios: Estos fármacos actúan como un “interruptor” que “suelta los frenos” del sistema inmunitario. Como te detallé anteriormente, las células tumorales pueden explotar los puntos de control inmunitarios (proteínas como PD-1/PD-L1 o CTLA-4) para enviar señales de “no me ataques” a los linfocitos T, inactivándolos. Al bloquear estas proteínas, los inhibidores de puntos de control impiden que las células tumorales “engañen” a los linfocitos T, permitiendo que estos se activen, reconozcan y ataquen eficazmente las células cancerosas.Fármacos como el Ipilimumab (que bloquea CTLA-4) y el Pembrolizumab o Nivolumab (que bloquean PD-1) han transformado el tratamiento de diversos tipos de cáncer, incluyendo melanoma, cáncer de pulmón, riñón, vejiga, cabeza y cuello, y linfoma de Hodgkin. Otros, como Atezolizumab, Avelumab y Durvalumab, bloquean PD-L1. Su éxito radica en reactivar la capacidad citotóxica de las células inmunitarias, permitiéndoles cumplir su función de eliminación.
• Terapia de células CAR-T: Esta es una forma avanzada de terapia celular adoptiva (extraídas, modificadas o seleccionadas fuera del organismo) que implica modificar genéticamente las propias células T del paciente para que ataquen el cáncer. El proceso es meticuloso y altamente personalizado:
  • Extracción de células T: Se extraen glóbulos blancos (incluyendo linfocitos T) de la sangre del paciente mediante un procedimiento llamado aféresis (leucocitaféresis). La sangre pasa por una máquina que extrae las células T y devolviendo el resto al paciente.
  • Modificación genética: En un laboratorio especializado, se introduce un nuevo gen en estas células T. Este gen codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR), un receptor artificial que permite a las células T modificadas reconocer un antígeno específico en la superficie de las células cancerosas (por ejemplo, el antígeno CD19 en leucemias y linfomas).
  • Cultivo y multiplicación: Las células T modificadas, ahora llamadas “células CAR-T”, se cultivan en grandes cantidades en el laboratorio para obtener una dosis terapéutica suficiente. Este proceso de extracción y producción puede llevar de 3 a 4 semanas.
  • Reinfusión: Una vez que las células CAR-T están listas, se infunden de nuevo al paciente, a menudo después de una quimioterapia preparatoria. Esta quimioterapia, llamada linfodepleción, reduce las células T normales del paciente, creando espacio para que las células CAR-T infundidas se expandan y actúen eficazmente.

  Una vez en el cuerpo, las células CAR-T buscan activamente las células cancerosas que expresan el antígeno objetivo. Al encontrarlo, se activan, multiplican, atacan y destruyen las células tumorales. La capacidad de estas células para persistir en el cuerpo durante meses ofrece una protección potencial contra la recurrencia del cáncer, ya que mantienen una vigilancia continua. La terapia CAR-T ha logrado remisiones a largo plazo en pacientes con ciertos tipos de cáncer de la sangre y médula ósea, como linfomas y leucemias.

El campo de la inmunoterapia está en constante evolución, explorando otras vías para combatir el cáncer:

• Anticuerpos dirigidos: Son proteínas que se unen a marcadores específicos en las células cancerosas para alterar su actividad o marcarlas para su destrucción. Incluyen los conjugados anticuerpos-fármacos (ADC), que entregan quimioterapia directamente al tumor, y los anticuerpos captadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE), que unen las células cancerosas y los linfocitos T para facilitar un ataque más rápido y eficaz.
• Vacunas terapéuticas contra el cáncer: A diferencia de las vacunas preventivas, estas están diseñadas para “entrenar” al sistema inmunitario del paciente a reconocer y atacar antígenos tumorales específicos, estimulando una respuesta antitumoral activa.
• Terapia vírica oncolítica: Utiliza virus (a menudo modificados genéticamente) para infectar y destruir selectivamente las células tumorales. Este proceso de destrucción también puede alertar al sistema inmunitario, desencadenando una respuesta antitumoral más amplia.

El campo de la inmunoterapia, especialmente las terapias avanzadas como la de células CAR-T, es un motor fundamental en el avance hacia la medicina personalizada en oncología. Cada cáncer posee una firma genética única que evoluciona continuamente, desarrollando nuevos mecanismos de evasión. Esto significa que un enfoque de “talla única” no siempre es efectivo, como se observa en la resistencia de algunos cánceres a ciertos inhibidores de puntos de control. La terapia CAR-T, al utilizar las propias células T del paciente modificadas para atacar su cáncer específico, es inherentemente personalizada. El futuro de la inmunoterapia se orienta hacia una estrategia más precisa, donde un análisis genético exhaustivo (un método de laboratorio para buscar cambios en los genes o cromosomas) del tumor y del paciente guía la selección de la inmunoterapia más adecuada, o incluso permite la creación de terapias altamente individualizadas. Este enfoque a medida busca superar los mecanismos de evasión específicos de cada tumor, mejorando significativamente las tasas de respuesta y los resultados para los pacientes.

Tabla 2: Tipos Principales de Inmunoterapia contra el Cáncer

La inmunoterapia ha redefinido el paradigma del tratamiento oncológico, ofreciendo ventajas significativas sobre las terapias convencionales.

• Precisión: El sistema inmunitario es inherentemente preciso. A diferencia de la quimioterapia o la radioterapia, que pueden afectar indiscriminadamente a células cancerosas y sanas, la inmunoterapia tiene la capacidad de atacar selectivamente las células cancerosas, minimizando el daño a los tejidos circundantes. Esta especificidad reduce los efectos secundarios sistémicos y mejora la calidad de vida del paciente.
• Dinamismo: El sistema inmunitario es adaptable y capaz de ajustarse continuamente a medida que el tumor evoluciona. Si un tumor no es detectado inicialmente o desarrolla resistencia, el sistema inmunitario puede reevaluar la amenaza e iniciar un nuevo ataque, lo que le confiere una capacidad de respuesta única frente a la naturaleza cambiante del cáncer.
• Memoria inmunológica: Una de las mayores fortalezas de la inmunoterapia es que aprovecha la capacidad del sistema inmunitario para recordar las células cancerosas. Esto significa que, una vez que el sistema ha “aprendido” a combatir un tipo específico de cáncer, puede montar una respuesta más rápida y potente si el cáncer intenta regresar. Esta “memoria” ofrece un potencial de control a largo plazo y prevención de recurrencias, lo que es un avance crucial en la lucha contra esta enfermedad.

A pesar de estas promesas, la inmunoterapia no está exenta de desafíos y limitaciones:

• No todos los pacientes responden: La tasa de respuesta a algunas inmunoterapias aún es limitada, no superando el 30% en ciertos casos. Factores como el tipo de cáncer, la carga mutacional del tumor (el número de mutaciones en sus genes), y los mecanismos de evasión específicos que cada paciente ha desarrollado influyen en la eficacia del tratamiento.
• Efectos secundarios específicos: Al “despertar” y potenciar el sistema inmunitario, pueden surgir reacciones autoinmunes. En estos casos, el sistema inmunitario, al ser desinhibido, ataca por error tejidos sanos del propio cuerpo, como los pulmones, intestino, hígado, glándulas productoras de hormonas o riñones. Otros efectos secundarios comunes incluyen fatiga, náuseas, sarpullido, dolor muscular o articular y reacciones a la infusión (como fiebre, escalofríos y mareos).
• Resistencia tumoral: A pesar de la precisión de la inmunoterapia, los tumores pueden desarrollar resistencia con el tiempo, lo que requiere la búsqueda continua de nuevas estrategias y combinaciones de tratamientos.

El éxito de la inmunoterapia radica en su capacidad para desequilibrar intencionalmente la balanza de la tolerancia inmunológica a favor de la eliminación del cáncer. Sin embargo, este acto de “liberar los frenos” del sistema inmunitario, que normalmente lo regulan para evitar daños a los tejidos propios, conlleva el riesgo inherente de autoagresión inmunitaria. Los efectos secundarios autoinmunes observados son una manifestación directa de este delicado equilibrio. Al potenciar la capacidad del sistema inmunitario para atacar células malignas, también se aumenta la posibilidad de que, por error, ataque células sanas.

Esto subraya la necesidad crítica de una investigación continua para identificar biomarcadores (sustancias detectables que indican la presencia de una enfermedad o la respuesta a un tratamiento) que puedan predecir la respuesta del paciente y la probabilidad de toxicidad. El objetivo es desarrollar estrategias que permitan una modulación más precisa y personalizada de la respuesta inmunitaria, maximizando el efecto antitumoral y minimizando los efectos secundarios autoinmunes. La comprensión de este delicado equilibrio es clave para optimizar los tratamientos y expandir el alcance de la inmunoterapia de manera segura y efectiva.

El futuro de la inmunoterapia y la lucha contra el cáncer se vislumbra en las estrategias combinadas. La combinación de la inmunoterapia con tratamientos convencionales como la cirugía, quimioterapia o radioterapia, o con otras terapias dirigidas, e incluso con diferentes tipos de inmunoterapias, puede potenciar la eficacia, superar la resistencia tumoral y mejorar los resultados para los pacientes. Por ejemplo, un ciclo corto de quimioterapia puede preparar el terreno para la infusión de células CAR-T, reduciendo las células T normales y creando espacio para que las células modificadas se expandan y actúen.

Más allá del tratamiento de la enfermedad establecida, la inmunoterapia ofrece una inmensa promesa en el control a largo plazo de la enfermedad. La capacidad de la memoria inmunológica para “recordar” las células cancerosas abre la puerta a la prevención de recurrencias y, potencialmente, a la creación de “vacunas preventivas” contra ciertos tipos de cáncer, entrenando al sistema inmunitario antes de que la enfermedad se establezca.

La investigación actual se enfoca en comprender mejor la biología del envejecimiento y la inmunosenescencia (el declive de la función inmunitaria con la edad), y cómo factores como el estilo de vida y los agentes geroprotectores (sustancias que buscan mejorar la longevidad saludable y prevenir enfermedades asociadas al envejecimiento) pueden influir en la robustez del sistema inmunitario para mantener una vigilancia antitumoral más eficaz a lo largo de la vida.

Existe una profunda y compleja interconexión entre el metabolismo celular, el proceso de envejecimiento y la eficacia de la inmunovigilancia contra el cáncer. El metabolismo es el proceso que el cuerpo utiliza para producir energía a partir de los alimentos, entre otras funciones. Un metabolismo desregulado, manifestado, por ejemplo, como hiperglucemia crónica (niveles altos de glucosa en sangre) y variabilidad glucémica (fluctuaciones en los niveles de glucosa), puede llevar a la glicación de proteínas (una reacción no enzimática entre azúcares y proteínas). Esta glicación se ha correlacionado con el estrés oxidativo y la inflamación crónica, factores que se exacerban con el envejecimiento. Los niveles elevados de glucosa en sangre, el estrés oxidativo y la inflamación crónica de bajo grado pueden comprometer significativamente la función inmunitaria y el estado biológico del organismo.

Por otro lado, la activación de vías metabólicas clave, como la de la AMPK (proteína quinasa activada por AMP), promueve la longevidad y una eficiencia energética celular óptima, y puede reforzar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer al reducir la inflamación y el daño oxidativo. La AMPK, por ejemplo, inhibe la vía inflamatoria NF-kB, cuyos niveles elevados se asocian con el cáncer.

Además, la GPD1 (glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1), una enzima que participa en la producción de energía celular y la transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial, y la ETFDH (flavoproteína de transferencia de electrones deshidrogenasa), que interviene en la descomposición de grasas y proteínas para producir energía, son ejemplos de cómo la maquinaria metabólica influye en la salud celular general.

Esto sugiere que las intervenciones que optimizan el metabolismo y ralentizan el envejecimiento, como una dieta saludable y el ejercicio regular, podrían ser una estrategia poderosa para mejorar la respuesta a la inmunoterapia y la prevención primaria y secundaria del cáncer. Este enfoque holístico reconoce que la salud del sistema inmunitario está intrínsecamente ligada a la salud metabólica y al proceso de envejecimiento. La verdadera victoria contra el cáncer es no tener que librar la batalla.

La inmunoterapia ha transformado profundamente el panorama del tratamiento del cáncer, ofreciendo una nueva esperanza al aprovechar la inteligencia y el poder inherente de nuestro propio sistema inmunitario. Al reentrenar y potenciar las defensas naturales del cuerpo, esta innovadora estrategia ha logrado remisiones duraderas y un control a largo plazo en muchos pacientes, algo impensable con las terapias tradicionales en ciertos tipos de cáncer.

Aunque persisten desafíos significativos, como la resistencia tumoral y la gestión de los efectos secundarios autoinmunes, la investigación continua en la comprensión de la compleja interacción entre el cáncer y la inmunidad, junto con el desarrollo de terapias combinadas y enfoques cada vez más personalizados, nos acerca a un futuro donde el cáncer sea una enfermedad más manejable y, en muchos casos, prevenible.

La visión de nuestro sistema inmunitario como un “centinela” incansable, ahora reentrenado y potenciado por los avances científicos, nos impulsa hacia un horizonte de mayor esperanza en la lucha contra esta compleja enfermedad. La capacidad de nuestro cuerpo para protegerse a sí mismo, una vez desvelada y optimizada, es la clave para un futuro más saludable.

La investigación de hoy es la terapia del futuro