En esta ocasión, he redactado un artículo sobre un tema de gran relevancia científica usando un lenguaje más técnico de lo que acostumbro a utilizar en este blog. Te pido que lo leas con atención y que busques en internet aquello que no te resulte claro. Confío en que te va a gustar y te aportará conocimientos valiosos. No te agobies si no comprendes alguna expresión. He intentado que también se pueda hacer una lectura global y aprender algo nuevo. Gracias por tu fidelidad!
El envejecimiento es un proceso biológico que afecta a todos los seres vivos y que conlleva una serie de cambios funcionales y estructurales que reducen la capacidad de adaptación y supervivencia de los organismos. El envejecimiento se asocia con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades como la diabetes, el cáncer, las cardiovasculares y las neurodegenerativas, que son las principales causas de muerte y discapacidad en el mundo.
Sin embargo, el envejecimiento no es un fenómeno inevitable e irreversible, sino que depende de una interacción de factores genéticos, ambientales y epigenéticos que pueden ser modificados mediante intervenciones terapéuticas. De hecho, se ha demostrado que ciertas intervenciones, como la restricción calórica, el ejercicio físico o la manipulación genética, pueden retrasar el envejecimiento y aumentar la longevidad y la salud en diversos modelos animales.
Entre las posibles intervenciones farmacológicas para retrasar el envejecimiento, destaca la metformina, un fármaco antidiabético que se utiliza desde hace más de 60 años para tratar la diabetes tipo II y que se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos sobre la salud y la longevidad en estudios epidemiológicos, preclínicos y clínicos. La metformina actúa sobre múltiples dianas moleculares y celulares que están implicadas en el desarrollo y la progresión de los principales rasgos del envejecimiento, conocidos como los pilares del envejecimiento. Estos son:
- Inestabilidad genómica: Se refiere al daño acumulado en el ADN y los cromosomas que puede provocar mutaciones, aberraciones cromosómicas o inestabilidad telomérica. La inestabilidad genómica puede alterar la expresión y la función de los genes implicados en el mantenimiento de la homeostasis celular y tisular. La metformina protege el ADN de las lesiones oxidativas inducidas por el estrés metabólico o ambiental y reduce la frecuencia de las mutaciones somáticas. Además, activa la vía de reparación del ADN por escisión de nucleótidos, que es un mecanismo clave para eliminar las lesiones del ADN causadas por agentes químicos o radiaciones..
- Alteraciones epigenéticas: Se refiere a los cambios heredables en la expresión génica que no implican una modificación de la secuencia del ADN, sino que dependen de mecanismos como la metilación del ADN o las modificaciones post-traduccionales de las histonas. Las alteraciones epigenéticas pueden afectar a la regulación de genes importantes para el control del ciclo celular, el metabolismo, la diferenciación o la respuesta al estrés.
La metformina modula la expresión génica y la metilación del ADN mediante la inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC), unas enzimas que reprimen la transcripción génica al modificar las histonas . También activa el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (NRF2), un factor de transcripción que induce la expresión de genes antioxidantes y detoxificantes. - Pérdida de proteostasis: Se refiere al deterioro del equilibrio entre la síntesis, el plegamiento, el transporte y la degradación de las proteínas, lo que puede provocar una acumulación de proteínas mal plegadas o agregadas que interfieren con las funciones celulares. La pérdida de proteostasis puede contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o el Parkinson. La metformina mejora el plegamiento y la degradación de las proteínas mediante la activación de la autofagia y el sistema ubiquitina-proteasoma, dos procesos esenciales para eliminar las proteínas dañadas o innecesarias. También reduce la acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE), que son moléculas derivadas de la reacción entre los azúcares y las proteínas que se asocian con el envejecimiento y las complicaciones diabéticas.
- Alteración de la sensibilidad a los nutrientes: Se refiere a la disminución de la capacidad de las células para detectar y responder a las señales nutricionales, como la glucosa o los aminoácidos, que regulan el metabolismo, el crecimiento y la supervivencia celular. La alteración de la sensibilidad a los nutrientes puede conducir a un estado de resistencia a la insulina, que se caracteriza por una elevación crónica de los niveles de glucosa e insulina en sangre y que se relaciona con un mayor riesgo de diabetes, obesidad, cáncer y enfermedades cardiovasculares. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina y reduce los niveles de glucosa e insulina en sangre, lo que se ha asociado con una mayor longevidad en diversos estudios. También inhibe el complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que reduce el flujo de electrones y la producción de ATP, y activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), una enzima clave en el control del metabolismo energético. La AMPK actúa como un sensor del estado energético celular y promueve la utilización de las reservas de glucosa y lípidos, al tiempo que inhibe la síntesis de macromoléculas y el crecimiento celular.
- Disfunción mitocondrial: Se refiere al deterioro de la función y la estructura de las mitocondrias, que son los orgánulos responsables de la producción de energía mediante la respiración celular. La disfunción mitocondrial puede afectar al metabolismo, al estrés oxidativo, a la señalización celular y a la muerte celular. La metformina estimula la biogénesis mitocondrial y el número de mitocondrias funcionales, lo que aumenta la capacidad respiratoria y el rendimiento energético.
- Senescencia celular: Se refiere al estado irreversible de detención del ciclo celular que experimentan algunas células tras un número limitado de divisiones o en respuesta al daño o al estrés. Las células senescentes pierden su capacidad proliferativa y secretan una serie de factores proinflamatorios, conocidos como el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que pueden alterar el microambiente tisular e inducir el envejecimiento prematuro o la transformación maligna de las células vecinas. La senescencia celular puede contribuir al desarrollo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la fibrosis, la sarcopenia o el cáncer. La metformina reduce la proliferación y el crecimiento de las células senescentes, lo que puede prevenir o retrasar su acumulación en los tejidos.
- Agotamiento de las células madre: Se refiere a la pérdida progresiva del potencial regenerativo y diferenciador de las células madre, que son células capaces de dar lugar a otros tipos celulares especializados. El agotamiento de las células madre puede afectar a la homeostasis tisular y a la reparación de los daños causados por el envejecimiento o las enfermedades. La metformina preserva el potencial regenerativo y diferenciador de las células madre de diferentes orígenes, como las células madre mesenquimales, hematopoyéticas o neurales. También aumenta el número y la función de las células madre, lo que favorece la regeneración tisular y la reparación de los daños.
- Alteración de la comunicación intercelular: Se refiere a la alteración de las señales que se transmiten entre las células y que regulan procesos como la diferenciación, la proliferación, la apoptosis o la inflamación. La alteración de la comunicación intercelular puede afectar al equilibrio entre los diferentes tipos celulares y al funcionamiento de los órganos y los sistemas. La metformina modula el sistema inmunitario y reduce la inflamación crónica, que es un factor contribuyente al envejecimiento y a las enfermedades asociadas. También inhibe el factor nuclear kappa β (NF-kβ), un regulador clave de la respuesta inflamatoria que activa la expresión de genes proinflamatorios y proangiogénicos.
- Acortamiento de los telómeros: Se refiere al acortamiento progresivo de los telómeros, que son las estructuras protectoras situadas en los extremos de los cromosomas y que evitan su degradación o fusión. El acortamiento de los telómeros se produce con cada división celular debido a la incapacidad de la ADN polimerasa para replicar completamente el ADN lineal. El acortamiento de los telómeros puede limitar el número de divisiones celulares y provocar el envejecimiento celular o la senescencia. La metformina alarga los telómeros, lo que puede retrasar el envejecimiento celular y aumentar la longevidad. También activa la telomerasa, una enzima que restaura los telómeros dañados o acortados mediante la adición de secuencias repetitivas de ADN.
Estos efectos hacen que la metformina sea un fármaco atractivo para trasladar a los ensayos clínicos humanos y evaluar su eficacia en el retraso del envejecimiento y la prevención de las enfermedades relacionadas con el mismo. De hecho, actualmente se está llevando a cabo un estudio multicéntrico y aleatorizado, conocido como TAME (Targeting Aging with Metformin con 3.000 participantes), que tiene como objetivo determinar si la metformina puede retrasar el inicio o mejorar el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, el deterioro cognitivo o la mortalidad. Los resultados de este estudio, previstos para 2025, podrían tener implicaciones muy importantes para mejorar la salud y la calidad de vida de las personas.
¡Ah, se me olvidó mencionar un pequeño problema! Sí, lo dejé para el final: es un medicamento muy barato.
La investigación de hoy es la terapia del futuro.